【正文】 ，限度不變； ? 歐洲藥典 （ HPLC法）要求雜質(zhì)總量不得過 %，同時(shí)規(guī)定 雜質(zhì) B≤％，雜質(zhì) A、 C、 E、 F、 G、 H、 I、 L、 M、 N、 O、 P≤%，雜質(zhì) D和 J之和 ≤％，其它任一雜質(zhì) ≤％ ；? 各國 藥 典阿奇霉素有關(guān)物 質(zhì) 控制情況有關(guān)物 質(zhì) USP31 BP2022 ChP2022檢測 方法 方法 1（ 電 化學(xué)法 檢測 ） 方法 2（ UV法 檢測 ）HPLCUV法 檢測等度洗脫HPLCUV法 檢測梯度洗脫TLC法特定 雜質(zhì) desosaminylazithromycin≤0.3％Ndemethylazithromycin≤％Azithromycin Noxide ≤ ％雜質(zhì) B≤％雜質(zhì) A， C， E，F(xiàn)， G， H， I， L, M， N， O，P≤%雜質(zhì) D和 J之和≤％雜質(zhì) B≤％雜質(zhì) A， C，E,F,G， H， I， L， M， N， O, P≤%雜質(zhì) D和 J之和≤％未控制3’(N,Ndidemethyl)3’Nformylazithromycin≤％3’Ndemethyl3’Nformyl azithromycin (rotamer 1）≤％ 。CP2022版 沒有明確已知雜質(zhì)。USP給出其相應(yīng)因子為 。該化合物為氧氟沙星的主要降解產(chǎn)物，光照下極易產(chǎn)生。JP重點(diǎn)關(guān)注了氧氟沙星的去甲基化合物 , 原料藥采用TLC法控制雜質(zhì) A，采用 HPLC法控制其他已知和未知雜質(zhì)。實(shí)例 .對 7個(gè)已知降解產(chǎn)物單獨(dú)控制了限度表 .各降解產(chǎn)物的相對保留CDE電子刊物 對特定雜質(zhì)及非特定雜質(zhì)分別進(jìn)行控制。經(jīng)審查 ,CDE發(fā)補(bǔ)實(shí)例 2. ? 雷尼替丁 結(jié) 合物 8雷尼替丁 硝基乙 酰 胺 7雷尼替丁 N氧化物 6 雷尼替丁 乙醇 l3雷尼替丁 肟 2 單 31版，雷尼替丁原料藥有關(guān)物質(zhì)檢查方法采用的是 HPLC法，雜質(zhì)對照品法 ,9個(gè)已知雜質(zhì)。本品關(guān)物質(zhì)檢查采用 TLC法 ,專屬性及靈敏度較差 ,建議參照美國藥典 31版鹽酸雷尼替丁原料藥有關(guān)物質(zhì)檢查法 ,重新進(jìn)行研究修訂。CDE發(fā)補(bǔ)實(shí)例 1.? 或用于外標(biāo)法測定該雜質(zhì)的含量 已知雜質(zhì)與未知雜質(zhì)區(qū)別控制 或用于雜質(zhì)定位或用于系統(tǒng)適用性試驗(yàn)越來越多的標(biāo)準(zhǔn)中采用已知結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)對照品 外標(biāo) 法采用主成分自身對照法HPLC法、 TLC法、 GC法? 方法之一 :雜質(zhì)對照品 的使用 － － 《 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》 分析方法各有局限，注意不同原理分析方法間的相互補(bǔ)分析方法各有局限，注意不同原理分析方法間的相互補(bǔ)充和驗(yàn)證。專屬、靈敏、準(zhǔn)確、簡捷。 綜合設(shè)計(jì)、嚴(yán)謹(jǐn)研究、規(guī)范驗(yàn)證　　綜合設(shè)計(jì)、嚴(yán)謹(jǐn)研究、規(guī)范驗(yàn)證　　216。 216。 根據(jù)主成分及雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制根據(jù)主成分及雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制要求，采用適當(dāng)手段將雜質(zhì)的信號(hào)放大，易于辨認(rèn)和定要求，采用適當(dāng)手段將雜質(zhì)的信號(hào)放大，易于辨認(rèn)和定量。⑵ 由原料藥帶入且隨時(shí)間和環(huán)境的影響會(huì)不斷增加的原料藥的中間體和副產(chǎn)物藥物制劑主要應(yīng)控制 ⑷ 與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物原料藥和制劑控制雜質(zhì)的 各異⑶ 降解物：⑴ 各個(gè)原料藥和輔料引入⑵ 各個(gè)原料藥和輔料引入⑴ 工藝設(shè)備的表面材料的脫落和浸出。藥物制劑中原料藥及輔料化學(xué)實(shí)體之外的其他任何成分⑶ 降解物⑴ 各個(gè)反應(yīng)起始物和中間體引入（包括有機(jī)殘留溶劑）⑶ 不潔凈的空間和包裝材料引入⒉ 各種有機(jī)雜質(zhì)來源： 結(jié)合結(jié)合 規(guī)模化生產(chǎn)規(guī)?；a(chǎn) 時(shí)雜質(zhì)譜的變化，評估雜質(zhì)安時(shí)雜質(zhì)譜的變化，評估雜質(zhì)安全性風(fēng)險(xiǎn)，確立安全的雜質(zhì)控制水平。及結(jié)構(gòu)等信息。雜質(zhì)質(zhì)控理念的變遷純度控制雜質(zhì)控制 雜質(zhì)控制雜質(zhì)譜 控制第一次飛躍第二次飛躍︱︱雜質(zhì)譜控制的基本要求 需要提高雜質(zhì)研究水平，包括雜質(zhì)檢查方法和驗(yàn)證水平。2022年版與 2022年版二部增修訂情況比較表 現(xiàn)已完成基本藥物目錄品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的評估，并根據(jù)評估結(jié)果制定了標(biāo)準(zhǔn)提高工作方案， 力爭于今年完成所有基本藥物品種的標(biāo)準(zhǔn)提高和完善工作 ，切實(shí)提高基本藥物質(zhì)量。? 2022年繼續(xù)開展 1676個(gè)藥品標(biāo)準(zhǔn)的提高工作 ? 堅(jiān)持標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展 國際化 的原則 注重新技術(shù)和新方法的應(yīng)用 ,堅(jiān)持標(biāo)準(zhǔn) 先進(jìn)性 的原則 淘汰落后的標(biāo)準(zhǔn)與工藝 。標(biāo)準(zhǔn)對產(chǎn)品質(zhì)量不可控的問題 。2.? 1.新版藥典對 雜質(zhì)控制 的最新進(jìn)展 )? 說明書標(biāo)簽規(guī)范? 藥品再注冊2022版《中國藥典》落實(shí)了 2022個(gè)品種的標(biāo)準(zhǔn)提高 ? 須評價(jià)給藥劑量的可重復(fù)性及準(zhǔn)確性 .動(dòng)向之三 :積極推進(jìn) 藥品標(biāo)準(zhǔn) 的提高? 藥品再評價(jià)? 藥品標(biāo)準(zhǔn)提高 (重點(diǎn) :如果使用定量給藥系統(tǒng) ,如為聚乙烯 (PE)膜 ,則只能耐受殘存概率法的滅菌條件 .、五層 ),如為聚丙烯 (PP)膜 ,一般可采用過度殺滅法 。只能耐受殘存概率法的滅菌條件 。塑料瓶包裝一般是聚丙烯 (PP),可采用過度殺滅法 。現(xiàn)階段無菌制劑通常采用的塑料材質(zhì)包裝容器的耐熱性情況如下 :? 吸附試驗(yàn) ：如需重點(diǎn)關(guān)注影響產(chǎn)品性能的防腐劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑的吸附以及主藥的吸附 具體可參見藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則? 五 . 關(guān)于包材與滅菌工藝的 適用性通?？上扔?提取試驗(yàn) 進(jìn)行預(yù)測。對含有有機(jī)溶劑的液體制劑或半固體制劑 ,應(yīng)根據(jù) 遷移試驗(yàn) 結(jié)果 ,評價(jià)包裝材料中的成分是否會(huì)滲出至藥品中 ,引起質(zhì)量變化 .并根據(jù) 吸附試驗(yàn)結(jié)果評價(jià)是否會(huì)因包材的吸附 /滲出而引起藥品濃度的改變 ,產(chǎn)生沉淀 。 eg：塑料包裝材料中抗氧劑、增塑劑、催化劑、引發(fā)劑可能會(huì)有遷移的可能，尤其是對于液體制劑而言，需考慮 遷移 或 滲出量 的影響 液體制劑 ,應(yīng)特別關(guān)注容器 密封性 試驗(yàn)是否符合要求 。 ～ 避光：可考慮選擇不透明、棕色包裝容器 ～ 防止微生物污染：保證包裝容器的密封性和完整性 ～ 避免氧氣以及水蒸氣的滲透：要考慮包裝材料的可滲透性（如 LDPE瓶），封口系統(tǒng)的密封性等關(guān)注包材是否能在有效期內(nèi)為產(chǎn)品提供足夠的保護(hù)，盡量避免外界因素（如光照、溫度）對產(chǎn)品質(zhì)量的影響 根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)，需考慮的因素有光照、氧氣的接觸、溶劑的揮發(fā)、水蒸氣的吸附以及微生物污染等藥用天然膠塞 :已淘汰的包材 :非易折安瓿、鉛錫軟膏管、軟木塞產(chǎn)品、普通鋁蓋以及粉針劑的安瓿包裝 .對血液制品 (如紅細(xì)胞保存液、血液保存液 )例外 .生產(chǎn)及焚化過程中會(huì)對環(huán)境產(chǎn)生影響 . ? 二 . 包材的 安全性 包裝容器的尺寸應(yīng)與藥品規(guī)格相匹配 ,不可用大體積的容器盛裝小體積的藥品 ?？偨Y(jié) 關(guān)注點(diǎn) :與會(huì)人員和專家就包材的選擇，尤其是 高風(fēng)險(xiǎn)品種包材的選擇問題，如何從包材中獲得可提取物，如何對可浸出物進(jìn)行安全性評價(jià) 等問題進(jìn)行了深入的討論。會(huì)議邀請了浙江藥品包裝材料檢驗(yàn)中心、浙江省食品藥品檢驗(yàn)所藥品包裝材料室主任俞輝教授和美國百特公司的首席科學(xué)家 Dennis(2022年 7月 9日 )CDE? 實(shí)例實(shí)例 5.《《 藥學(xué)研究資料綜述撰寫的基本考慮藥學(xué)研究資料綜述撰寫的基本考慮 (二二 )CDE》》? 實(shí)例實(shí)例 4.《 化學(xué)藥物包裝材料化學(xué)藥物包裝材料 (容器容器 )的選擇原則的選擇原則和方法的有關(guān)思考和方法的有關(guān)思考 》》實(shí)例 3.CDE實(shí)例實(shí)例 2.未考察產(chǎn)品同封口系統(tǒng)可能的相互作用但未提供變更后的密封性研究以及新包裝的穩(wěn)定性研究資料 .例 材料本身在擬定的劑型和給藥途徑下 是安全的實(shí)例 1. CDE發(fā)補(bǔ) 、 退審意見案例例 : 某片劑擬采用鋁塑袋包裝。 能對原料藥或制劑提供足夠的保護(hù)216。? 使用 ：藥品的技術(shù)審評和生產(chǎn)檢查，制劑廠選擇供應(yīng)商。? 程序 ：按照要求提交符合 CTD格式技術(shù)資料的過程。動(dòng)向之二 :研究探索適應(yīng)中國的 DMF制度