【正文】 ATTENTION以上內(nèi)容代表個人對法規(guī)的理解，僅為個人意見，供大家參考！。FOR 創(chuàng)新性 規(guī)范性 科學(xué)性 嚴(yán)謹(jǐn)性 謝謝THANK研發(fā)單位的 具體行動 :落實 :堅持審評工作的高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求 通暢溝通、交流的渠道 加強審評能力的建設(shè)? 從 動向 中 關(guān)注 :強化藥品研制環(huán)節(jié)全過程的管理 探索非強制性制度下的監(jiān)管形式 推行藥品標(biāo)準(zhǔn)提高行動? 從 動向 中 監(jiān)管當(dāng)局的 新理念 、 新思路某些元素具有很強的特征性，可以幫助確定有關(guān)物質(zhì)的歸屬如化合物結(jié)構(gòu)中含有 苯磺?；?結(jié)構(gòu)，在其質(zhì)譜的裂解圖中，一般都會出現(xiàn) m/e實例 : ① 觀察特征官能團：采用液質(zhì)聯(lián)用儀對復(fù)方制劑 HPLC圖譜中出現(xiàn)的各個主要色譜峰分別進行質(zhì)譜分析，獲得各主要雜質(zhì)的一級質(zhì)譜圖和二級質(zhì)譜圖，根據(jù)各雜質(zhì)的分子離子峰和及裂解后產(chǎn)生的碎片離子峰的信息進行初步的質(zhì)譜分析，從而推測雜質(zhì)是由哪種主成分產(chǎn)生的。 定性歸屬法 : 將各有關(guān)物質(zhì)分別歸屬為各個主成分 ? 建議研究思路 :這時 ,對于圖譜中積分面積較小的主成分 ,其有關(guān)物質(zhì)在計算時往往會被忽略 ,即使其有關(guān)物質(zhì)的量與其單方制劑相比已經(jīng)高很多時 ,總有關(guān)物質(zhì)的量仍然符合申報的限度要求。表現(xiàn)在 HPLC圖譜中 ,幾種主成分常常有幾倍甚至幾十倍的積分面積差別。《 復(fù)方 心血管 藥物的質(zhì)量研究與評價 》 如處方中的 愈創(chuàng)木酚甘油醚 （該成分非常穩(wěn)定，在制劑的生產(chǎn)和儲存條件下一般不降解）一般可不要求質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對其雜質(zhì)進行檢查實例 2: 對處方中較穩(wěn)定成分的雜質(zhì)可視研究結(jié)果不作為重點檢查對象 對穩(wěn)定性較差或在生產(chǎn)制備過程中容易降解的主藥成分采用恰當(dāng)?shù)姆椒ㄟM行重點研究和檢查，并對雜質(zhì)峰進行必要的歸屬。CDE電子刊物《 關(guān)于 呼吸系統(tǒng) 藥物復(fù)方制劑質(zhì)量研究的幾點考慮 》通過這些研究工作，可進一步明確復(fù)方制劑中各雜質(zhì)的 歸屬 ，明確各藥物在加速試驗條件下及一般貯藏條件下的 主要降解產(chǎn)物 。并通過上述比較研究，基本確定藥物與藥物之間、藥物與輔料之間在劇烈條件下是否存在相互作用，是否產(chǎn)生 新的雜質(zhì)? 3)? 2)通過比較原料藥混合物的 HPLC圖譜、輔料的 HPLC圖譜以及原輔料混合物的 HPLC圖譜，初步確定 原輔料之間是否有相互作用 ；通過比較各原料藥的 HPLC圖譜與原料藥混合物的HPLC圖譜初步確定 原料藥之間是否有相互作用 ；注意 :? 1)檢測器的選擇：檢測器多為 UV檢測器、 DAD檢測器、蒸發(fā)光散射檢測器等。檢測方法的選擇 :通過特定試驗對雜質(zhì)的來源進行歸屬輔料是否影響主要成分的穩(wěn)定性等。明確在處方條件和生產(chǎn)工藝中不同成分是否存在相互作用 。了解各處方中主藥的穩(wěn)定性情況 。制劑中需重點關(guān)注的雜質(zhì)是 降解產(chǎn)物 對所有主藥的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性影響因素等進行較詳細(xì)的文獻調(diào)研或進行必要的預(yù)試驗 。重點關(guān)注 :雜質(zhì)的 來源歸屬 研究例 .? 3)要使用雜質(zhì)對照品3苯基二硫 酰 胺 無控制要求 HPLC法 測 定 ,其含量小于或等于%復(fù)方制劑雜質(zhì)控制的主要 難點? 1)相對復(fù)雜? 2)準(zhǔn)確定量困難EU1泛影葡胺含量超 過 60%時 ,其含量 應(yīng)小于或等于 mLUSP名 雜質(zhì)檢查項 目 中國 藥 典 規(guī) 定 美國 藥 典 規(guī) 定復(fù)方卡托普利片 卡托普利二硫化物4氨基 6氯 1,品 中國藥典與美國藥典對復(fù)方制劑中雜質(zhì)控制規(guī)定的比較各雜質(zhì)峰面積的和與對照溶液中二個主成分峰面積之和比較 ,不得大于 (%%檢查阿司匹林的已知有關(guān)物質(zhì)水楊酸? 注射用頭孢哌酮鈉 /舒巴坦鈉 HPLC法 ,所有雜質(zhì)峰面積與對照溶液中二個主成分峰面積之和比較 ,不得大于 5倍 (%),雜質(zhì)總量不得大于 %? 復(fù)方阿米三嗪片 包芯片 ,分離外層片及片芯 ,分別 TLC法測定? 多巴絲肼片 HPLC法 ,檢查鹽酸芐絲肼的鹽酸絲肼與鹽酸三羥芐基芐絲肼二個已知雜質(zhì)? 萘普待因片 TLC法 ,檢查含量較大成分萘普生的單個雜質(zhì) :主成分自身對照比較 (限度 %%2022年版藥典二部收載化學(xué)藥物復(fù)方制劑有關(guān)物質(zhì)檢查項的具體情況? 甘油果糖注射液 紫外 可見分光光度法測定 5羥甲基糠醛? 左炔諾孕酮炔雌醚片 TLC法 ,沒有雜質(zhì)歸屬 ,配有二個對照品溶液 ,與哪個對照品溶液比較 ,未表述清楚 ,無法判斷? 阿莫西林克拉維酸鉀片 HPLC法 ,梯度 ,僅檢查阿莫西林的雜質(zhì) ,單個雜質(zhì)的量不得大于 %10 例比 4)雜質(zhì)歸屬控制少，籠統(tǒng)控制為主? 2022年版藥典二部收載化學(xué)藥物復(fù)方制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查項的情況收 載 復(fù)方制劑 品種 (個 )已建有關(guān)物 質(zhì)檢查項 的品種 (個 )1)現(xiàn)有國家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中多數(shù)復(fù)方制劑沒有相應(yīng)有關(guān)物質(zhì)控制（ 6）如果該藥物已收載于 EP、 BP、 USP、 JP等國際通用藥典 ，且該藥典標(biāo)準(zhǔn)中對有關(guān)物質(zhì)進行了良好的控制，例如英國藥典納入的阿奇霉素明確了 16種已知雜質(zhì)的限度，此種情況下可參考藥典方法進行申報藥品有關(guān)物質(zhì)的控制，但需提供 雜質(zhì)對照品（或雜質(zhì)定位對照液）的來源和相關(guān)證明 。? （ 4）如果該仿制藥品仍在上述 ICH成員國上市，申請人未采用其上市品作為雜質(zhì)研究對照樣品，而采用其他產(chǎn)地的樣品（包括國內(nèi)產(chǎn)品）作為雜質(zhì)研究對照樣品，一般不予認(rèn)可。對于其他制劑，因可能采用的輔料、溶劑比較復(fù)雜，并使用可能產(chǎn)熱的某些工藝，即使采用進口原料制得的制劑，其雜質(zhì)譜也可能與國外樣品有差異，對于上述制劑，仍建議采用上述第 (1)、 (2)種研究對照樣品。如果上述國家產(chǎn)品已經(jīng)進口中國，可采用進口品。CDE電子刊物 《 抗生素類藥物雜質(zhì)控制研究的技術(shù)要求 》 ? 主要針對仿制藥關(guān)注之三 : 雜質(zhì)研究 對照用樣品μm尼龍濾膜，之后過OnGuardmL，用氮氣吹干后，用水定容至 8min，取出后用 10000mL，混勻溶解后加 mg/mL的水溶液。? 實際樣品測定譜圖? 肝素鈉產(chǎn)品中多硫酸軟骨素的測定（按照 2022年中國藥典）? 樣品前處理： mL/min? 檢測波長 :NaClO4， pH流動相 B： %NaH2PO4，pHmm? mm? IonPacIonPac《 化學(xué)藥品雜質(zhì)研究思路探析 》 在上述規(guī)范研究的基礎(chǔ)上，結(jié)合相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，制定科學(xué)合理的雜質(zhì)限度。MS、 HPLCDAD、 CE等–高新技術(shù)和方法的采用 如 : 流 動 相 A 流 動 相 B 流速 檢測波長為 210nm，理論板數(shù)按匹多莫德峰計算應(yīng)不低于20220，各已知雜質(zhì)峰之間的分離度及匹多莫德峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度均應(yīng)符合要求。由等度洗脫改為 梯度洗脫 ,并與等度洗脫的方法進行對比研究。本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用 HPLC法 ,匹多莫德本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用 HPLC法 ,建議由等度洗脫改為 梯度洗脫 ,并與等度洗脫的方法進行對比研究。注射用頭孢地嗪鈉系 統(tǒng) 適用性 試驗 中各 雜質(zhì) 的相關(guān)信息雜質(zhì) 名稱相 對 保留 時間 校正因 子紅 霉素 A偕 亞 胺 醚Erythromycin A Iminoether 雜質(zhì) I+J N去甲基阿奇霉素（ NDemethylazithromycin）去氧糖胺基阿奇霉素 (Desosaminlyazithromycin） 雜質(zhì) H 3’N[[4acetylamino]phenyl]sulphonyl]3’NDemethylazithromycin, 阿奇霉素 雜質(zhì) Gx， 雜質(zhì) B Azithromycin B, 阿奇霉素 B 系統(tǒng)適用性試驗附圖 CP2022版阿奇霉素標(biāo)準(zhǔn)仍采用 TLC法控制有關(guān)物質(zhì)，要求最大雜質(zhì)不得過 2%，其它單個雜質(zhì)不得過 1%,未控制總雜質(zhì)。? BP07和 08均收載原料藥標(biāo)準(zhǔn)， BP07標(biāo)準(zhǔn)與， BP08標(biāo)準(zhǔn)做了很大改進，測定方法由 等度洗脫改為梯度洗脫 ， 16種對照品定位， 對照品外標(biāo)法、雜質(zhì)自身對照法和主成分自身對照法相結(jié)合，雜質(zhì)定量的準(zhǔn)確性更為可靠