【正文】 ? 2)混合 控制指標 : 混合的開始時間 結(jié)束時間 環(huán)境的溫濕度 含量均一性 含量 水分 密度 休止角 粒度 關(guān)鍵工藝參數(shù) :時間 ? 3)壓片壓片前 壓片后 硬度試驗 壓片速度試驗 控制指標 : 外觀 硬度 脆碎度 平均片重 片重差異 含量均勻度 崩解時間 水分關(guān)鍵工藝參數(shù) : 壓力、速度? 4)包衣對包衣混懸液進行取樣 控制指標 : 環(huán)境溫濕度 包衣處方 微生物限度對包衣樣品進行取樣 控制指標 : 外觀 厚度 長度 硬度 重量差異 平均重量 片重差異 崩解時間 水分關(guān)鍵工藝參數(shù) :進風溫度、片床溫度、轉(zhuǎn)速 工藝驗證報告1 驗證 方案制定者、復(fù)核者、批準者 簽 字表2 驗證 目 標3 驗證 范 圍4 三批 樣 品的批生 產(chǎn) 和 過 程控制 記錄5 結(jié) 果與 討論6 出 現(xiàn) 偏離的分析7 結(jié)論藥品質(zhì)量監(jiān)管的認知水平和變革方向 ? 注冊 后期 強化臨床研究過程監(jiān)管 強化上市前生產(chǎn)現(xiàn)場的核查 強化上市前和上市后的銜接 要求體現(xiàn)處方工藝的 規(guī)模 和 成熟性 (重點關(guān)注 )實例 1. CDE發(fā)補 、 退審意見的案例 例 :本品中試成品率太低 ,建議查找原因 ,并補充提供工藝驗證資料 例 2.退審意見 :1)合成工藝中間環(huán)節(jié)控制太少 。2)關(guān)鍵溶劑使用量不明確例 3.退審意見 :本品采用過濾除菌及無菌生產(chǎn)工藝（萬級下的局部百級無菌環(huán)境分裝）來保障產(chǎn)品的無菌，但未進行熱壓滅菌工藝的研究，提供的無菌生產(chǎn)工藝的驗證資料也不完全，培養(yǎng)基灌裝試驗的具體操作過程如灌裝體積等尚不清楚，制訂的可接受的合格標準也過寬，故目前的無菌操作工藝的可行性不能保證。例 4.退審意見 :外購原料質(zhì)量控制對終產(chǎn)品的質(zhì)量有重要影響，現(xiàn)提供制備工藝過于簡單。 例 5.發(fā)補意見 :請注意進行中試放大研究，臨床研究用樣品應(yīng)在符合GMP條件的車間生產(chǎn)。例 6.退審意見 :樣品制備場地發(fā)生變更未進行相應(yīng)研究，無法確認其質(zhì)量一致性。實例 2:CDE電子刊物關(guān)于新法規(guī)品種臨床期間 修改處方工藝的幾點建議 藥審中心審評管理與協(xié)調(diào)部 ? 對一、二類藥 :此類藥臨床研究具有探索性強的特點，與此相適應(yīng)，藥學研究也就具有一定的 階段性 。所以，此類新藥在臨床期間修改處方與工藝是符合藥品研究的一般規(guī)律的。如果在臨床期間修改了處方與工藝，在研究時應(yīng)注意根據(jù)處方工藝變更的具體情況進行必要的變更研究，以保證變更前后相關(guān)研究結(jié)果的 可橋接性 。并在后續(xù)的申報資料中提供與變更相關(guān)的詳細研究資料。? 對三、四、五類藥 :在申報生產(chǎn)時，除了一些已經(jīng)過充分的研究驗證基礎(chǔ)上的、合理的 微小變更 （如 《 已上市化學藥品變更研究的技術(shù)指導原則 (一 )》 中所界定的 I類變更）外，此類藥品 不應(yīng)在臨床期間對處方工藝進行修改 。 ? 對于 6類 (仿制藥 ):在申報臨床前就應(yīng)考慮到處方工藝的大生產(chǎn)可行性，按要求進行全面而深入的研究，在處方工藝基本成熟，保證在生產(chǎn)現(xiàn)場檢查時能夠順利在生產(chǎn)線上生產(chǎn)出三批合格的樣品后再申報臨床，從而 避免在臨床期間修改處方與工藝 。首次明確 生產(chǎn)規(guī)模 問題 :? 對三、四、五類藥 :在申報臨床前，研制單位就應(yīng)對處方工藝進行比較深入的研究，根據(jù)處方工藝的復(fù)雜程度與既往對此類工藝的熟悉程度等進行 必要的中試放大研究 工業(yè)化生產(chǎn)所用的工藝及流程、主要設(shè)備的操作原理等均一致批量至少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的 十分之一 ? 對于 6類 (仿制藥 )在申報臨床前就應(yīng)考慮到處方工藝的大生產(chǎn)可行性，按要求進行全面而深入的研究在處方工藝基本成熟，保證在生產(chǎn)現(xiàn)場檢查時能夠順利在 生產(chǎn)線 上生產(chǎn)出 三批合格的樣品 后再申報臨床 動向之二 :研究探索適應(yīng)中國的 DMF制度 目前 ,SFDA: 起草 《 藥用原輔材料備案管理規(guī)定 》 及其相關(guān)附件國際上 DMF制度狀況? 管理范圍 ：原料藥、輔料、藥包材、化學中間體等，有些國家包括產(chǎn)品DMF? 管理方式 ：技術(shù)文檔 備案式 管理，公開部分的信息供制劑企業(yè)選擇原輔料時使用，非公開部分信息供藥品當局在制劑審批和生產(chǎn)企業(yè)檢查時使用? 管理特點 ：非強制性，自愿性質(zhì)；不對 DMF實施審查和批準；國際 DMF制度的特點? 保護企業(yè)秘密， DMF分為公開部分和非公開部分，保護了企業(yè)的技術(shù)秘密? 提高審評效率，藥品管理部門對多個原輔材料的制劑引用有了提高效率的手段，企業(yè)通過直接引用 DMF數(shù)據(jù)，減少了技術(shù)資料的重復(fù)申報? 動態(tài)延伸監(jiān)管，可以通過技術(shù)文檔對供應(yīng)鏈實施延伸監(jiān)管? 責任界定明確，制劑生產(chǎn)企業(yè)是真正責任主體，并有供應(yīng)商審計責任建立我國 DMF制度的目標我國藥品 DMF制度的構(gòu)想? 圍繞技術(shù)審評，以 CDE審評系統(tǒng)為基礎(chǔ)平臺，逐步建立、推廣和完善我國的 DMF系統(tǒng)?；究蚣?、管理方式和國際通用模式一致：? 自愿報送原則? 分為公開和非公開部分原則? 不單獨進行實質(zhì)審查和批準的原則? 按照 CTD內(nèi)容準備資料原則? 持有者授權(quán)使用原則? 變更控制的原則我國藥品 DMF制度的基本內(nèi)容? 范圍 ：包括原料藥、中藥提取物、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器。? 程序 ：按照要求提交符合 CTD格式技術(shù)資料的過程。? 管理 ： CDE具體維護、操作和使用，并以相關(guān)技術(shù)指導原則規(guī)范具體品種范圍的技術(shù)資料提交。? 使用 ：藥品的技術(shù)審評和生產(chǎn)檢查，制劑廠選擇供應(yīng)商。中國藥品注冊通用技術(shù)文件? 2022年 5月 5日發(fā)布了 《 關(guān)于對 CTD格式申報資料征求意見的函 》 （食藥監(jiān)注函[2022]86號）? 擬對仿制藥 CTD格式申報資料提出具體要求? 包括 CTD格式申報資料要求（藥學部分和生物等效性部分）? 主要研究資料匯總表（藥學部分和生物等效性部分）提示 :重點專注 藥包材 研究及注冊中存在的主要問題 藥品包裝材料和容器的組成 ： － 直接接觸藥品的包裝材料和容器 － 外包裝 － 附屬物（如給藥器具、藥棉、干燥劑等）藥品包裝材料 /容器的總體要求：216。 能對原料藥或制劑提供足夠的保護216。 和原料藥或制劑具有良好的相容性216。 材料本身在擬定的劑型和給藥途徑下 是安全的實例 1. CDE發(fā)補 、 退審意見案例例 : 某片劑擬采用鋁塑袋包裝。但該藥物易吸潮，首次服用開啟后，剩余藥片有吸潮的可能，但未結(jié)合產(chǎn)品特點選擇適宜的包裝材料，并未對研究結(jié)果進行綜合分析 .例 :XXX氯化鈉注射液補充申請擬增加五層共擠膜輸液用袋包裝 ,但未提供藥品與包裝袋的相容性試驗資料 ,故現(xiàn)有研究資料不能支持改變包材的申請 .例 :某注射液，聚丙烯瓶裝，原采用乙丙基橡膠塞，擬修訂為氯丁基橡膠塞。但未提供變更后的密封性研究以及新包裝的穩(wěn)定性研究資料 .例 某注射劑由玻璃瓶改為共擠輸液袋包裝 ,但忽略了生產(chǎn)工藝對變更后包裝材料的適應(yīng)性 ,未進行注射劑滅菌條件對包裝材料的影響研究 .例 本品包材變更后 ,穩(wěn)定性考察設(shè)計不全面 :未考察產(chǎn)品同封口系統(tǒng)可能的相互作用未與原包裝系統(tǒng)下的穩(wěn)定性進行對比實例實例 2.CDE“新藥申報與審評技術(shù)新藥申報與審評技術(shù) ”論文論文 ——《 化學藥物包裝材料化學藥物包裝材料 (容器容器 )的選擇原則的選擇原則和方法的有關(guān)思考和方法的有關(guān)思考 》》實例 3.CDE電子刊物《 注射劑產(chǎn)品直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇考慮 》》? 實例實例 4.CDE“新藥申報與審評技術(shù)新藥申報與審評技術(shù) ”論文論文 ——《《 藥學研究資料綜述撰寫的基本考慮藥學研究資料綜述撰寫的基本考慮 (二二 )》》? 實例實例 5.CDE組織召開了 “藥品包材的法規(guī)、技術(shù)要求及相容性研究 研討會 ”(2022年 7月 9日 )會議邀請了浙江藥品包裝材料檢驗中心、浙江省食品藥品檢驗所藥品包裝材料室主任俞輝教授和美國百特公司的首席科學家 DennisJenke先生，分別就 “直接接觸藥品包裝材料的法規(guī)和技術(shù)要求 ”和 “藥品與包裝材料的相容性研究 ”進行了專題演講。1