【正文】 目前 ,SFDA: 起草 《 藥用原輔材料備案管理規(guī)定 》 及其相關(guān)附件國(guó)際上 DMF制度狀況? 管理范圍 ：原料藥、輔料、藥包材、化學(xué)中間體等，有些國(guó)家包括產(chǎn)品DMF? 管理方式 ：技術(shù)文檔 備案式 管理，公開(kāi)部分的信息供制劑企業(yè)選擇原輔料時(shí)使用，非公開(kāi)部分信息供藥品當(dāng)局在制劑審批和生產(chǎn)企業(yè)檢查時(shí)使用? 管理特點(diǎn) ：非強(qiáng)制性，自愿性質(zhì)；不對(duì) DMF實(shí)施審查和批準(zhǔn)；國(guó)際 DMF制度的特點(diǎn)? 保護(hù)企業(yè)秘密， DMF分為公開(kāi)部分和非公開(kāi)部分，保護(hù)了企業(yè)的技術(shù)秘密? 提高審評(píng)效率，藥品管理部門(mén)對(duì)多個(gè)原輔材料的制劑引用有了提高效率的手段，企業(yè)通過(guò)直接引用 DMF數(shù)據(jù)，減少了技術(shù)資料的重復(fù)申報(bào)? 動(dòng)態(tài)延伸監(jiān)管，可以通過(guò)技術(shù)文檔對(duì)供應(yīng)鏈實(shí)施延伸監(jiān)管? 責(zé)任界定明確，制劑生產(chǎn)企業(yè)是真正責(zé)任主體，并有供應(yīng)商審計(jì)責(zé)任建立我國(guó) DMF制度的目標(biāo)我國(guó)藥品 DMF制度的構(gòu)想? 圍繞技術(shù)審評(píng)，以 CDE審評(píng)系統(tǒng)為基礎(chǔ)平臺(tái)，逐步建立、推廣和完善我國(guó)的 DMF系統(tǒng)。在申報(bào)臨床前就應(yīng)考慮到處方工藝的大生產(chǎn)可行性，按要求進(jìn)行全面而深入的研究，在處方工藝基本成熟，保證在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)能夠順利在生產(chǎn)線上生產(chǎn)出三批合格的樣品后再申報(bào)臨床，從而 避免在臨床期間修改處方與工藝 。 ? 對(duì)于 6類 (仿制藥 ):并在后續(xù)的申報(bào)資料中提供與變更相關(guān)的詳細(xì)研究資料。所以，此類新藥在臨床期間修改處方與工藝是符合藥品研究的一般規(guī)律的。電子刊物實(shí)例 2:例 6.請(qǐng)注意進(jìn)行中試放大研究，臨床研究用樣品應(yīng)在符合GMP條件的車間生產(chǎn)。例 5. 例 4.退審意見(jiàn) :2)關(guān)鍵溶劑使用量不明確1)合成工藝中間環(huán)節(jié)控制太少 。退審意見(jiàn) :建議查找原因 ,壓片前 壓片后 硬度試驗(yàn) 壓片速度試驗(yàn) 控制指標(biāo) : 外觀 硬度 脆碎度 平均片重 片重差異 含量均勻度 崩解時(shí)間 水分關(guān)鍵工藝參數(shù) : 壓力、速度? 4)包衣? 2)混合 控制指標(biāo) : 混合的開(kāi)始時(shí)間 結(jié)束時(shí)間 環(huán)境的溫濕度 含量均一性 含量 水分 密度 休止角 粒度 關(guān)鍵工藝參數(shù) :時(shí)間 ? 3)壓片對(duì)包衣混懸液進(jìn)行取樣 控制指標(biāo) : 環(huán)境溫濕度 包衣處方 微生物限度對(duì)包衣樣品進(jìn)行取樣 控制指標(biāo) : 外觀 厚度 長(zhǎng)度 硬度 重量差異 平均重量 片重差異 崩解時(shí)間 水分關(guān)鍵工藝參數(shù) :進(jìn)風(fēng)溫度、片床溫度、轉(zhuǎn)速 工藝驗(yàn)證報(bào)告1 驗(yàn)證 方案制定者、復(fù)核者、批準(zhǔn)者 簽 字表2 驗(yàn)證 目 標(biāo)3 驗(yàn)證 范 圍4 三批 樣 品的批生 產(chǎn) 和 過(guò) 程控制 記錄5 結(jié) 果與 討論6 出 現(xiàn) 偏離的分析7 結(jié)論藥品質(zhì)量監(jiān)管的認(rèn)知水平和變革方向 ? 注冊(cè) 后期 強(qiáng)化臨床研究過(guò)程監(jiān)管 強(qiáng)化上市前生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的核查 強(qiáng)化上市前和上市后的銜接 要求體現(xiàn)處方工藝的 規(guī)模 和 成熟性 (重點(diǎn)關(guān)注 )實(shí)例 1. CDE發(fā)補(bǔ) 、 退審意見(jiàn)的案例 例 :本品中試成品率太低 ,并補(bǔ)充提供工藝驗(yàn)證資料 例 2.例 3.本品采用過(guò)濾除菌及無(wú)菌生產(chǎn)工藝（萬(wàn)級(jí)下的局部百級(jí)無(wú)菌環(huán)境分裝）來(lái)保障產(chǎn)品的無(wú)菌，但未進(jìn)行熱壓滅菌工藝的研究，提供的無(wú)菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證資料也不完全，培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)的具體操作過(guò)程如灌裝體積等尚不清楚，制訂的可接受的合格標(biāo)準(zhǔn)也過(guò)寬，故目前的無(wú)菌操作工藝的可行性不能保證。退審意見(jiàn) :外購(gòu)原料質(zhì)量控制對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量有重要影響，現(xiàn)提供制備工藝過(guò)于簡(jiǎn)單。發(fā)補(bǔ)意見(jiàn) :退審意見(jiàn) :樣品制備場(chǎng)地發(fā)生變更未進(jìn)行相應(yīng)研究，無(wú)法確認(rèn)其質(zhì)量一致性。CDE關(guān)于新法規(guī)品種臨床期間 修改處方工藝的幾點(diǎn)建議 藥審中心審評(píng)管理與協(xié)調(diào)部 ? 對(duì)一、二類藥 :此類藥臨床研究具有探索性強(qiáng)的特點(diǎn)，與此相適應(yīng)，藥學(xué)研究也就具有一定的 階段性 。如果在臨床期間修改了處方與工藝，在研究時(shí)應(yīng)注意根據(jù)處方工藝變更的具體情況進(jìn)行必要的變更研究，以保證變更前后相關(guān)研究結(jié)果的 可橋接性 。? 對(duì)三、四、五類藥 :在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，除了一些已經(jīng)過(guò)充分的研究驗(yàn)證基礎(chǔ)上的、合理的 微小變更 （如 《 已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 (一 )》 中所界定的 I類變更）外，此類藥品 不應(yīng)在臨床期間對(duì)處方工藝進(jìn)行修改 。首次明確 生產(chǎn)規(guī)模 問(wèn)題 :? 對(duì)三、四、五類藥 :在申報(bào)臨床前，研制單位就應(yīng)對(duì)處方工藝進(jìn)行比較深入的研究，根據(jù)處方工藝的復(fù)雜程度與既往對(duì)此類工藝的熟悉程度等進(jìn)行 必要的中試放大研究 工業(yè)化生產(chǎn)所用的工藝及流程、主要設(shè)備的操作原理等均一致批量至少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的 十分之一 ? 對(duì)于 6類 (仿制藥 )在申報(bào)臨床前就應(yīng)考慮到處方工藝的大生產(chǎn)可行性，按要求進(jìn)行全面而深入的研究在處方工藝基本成熟，保證在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)能夠順利在 生產(chǎn)線 上生產(chǎn)出 三批合格的樣品 后再申報(bào)臨床 基本框架、管理方式和國(guó)際通用模式一致：? 自愿報(bào)送原則? 分為公開(kāi)和非公開(kāi)部分原則? 不單獨(dú)進(jìn)行實(shí)質(zhì)審查和批準(zhǔn)的原則? 按照 CTD內(nèi)容準(zhǔn)備資料原則? 持有者授權(quán)使用原則? 變更控制的原則我國(guó)藥品 DMF制度的基本內(nèi)容? 范圍 ：包括原料藥、中藥提取物、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器。? 管理 ： CDE具體維護(hù)、操作和使用，并以相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)范具體品種范圍的技術(shù)資料提交。中國(guó)藥品注冊(cè)通用技術(shù)文件? 2022年 5月 5日發(fā)布了 《 關(guān)于對(duì) CTD格式申報(bào)資料征求意見(jiàn)的函 》 （食藥監(jiān)注函[2022]86號(hào)）? 擬對(duì)仿制藥 CTD格式申報(bào)資料提出具體要求? 包括 CTD格式申報(bào)資料要求（藥學(xué)部分和生物等效性部分）? 主要研究資料匯總表（藥學(xué)部分和生物等效性部分）提示 :重點(diǎn)專注 藥包材 研究及注冊(cè)中存在的主要問(wèn)題 藥品包裝材料和容器的組成 ： － 直接接觸藥品的包裝材料和容器 － 外包裝 － 附屬物（如給藥器具、藥棉、干燥劑等）藥品包裝材料 /容器的總體要求：216。 和原料藥或制劑具有良好的相容性216。但該藥物易吸潮，首次服用開(kāi)啟后，剩余藥片有吸潮的可能，但未結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)選擇適宜的包裝材料，并未對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析 .例 :XXX氯化鈉注射液補(bǔ)充申請(qǐng)擬增加五層共擠膜輸液用袋包裝 ,但未提供藥品與包裝袋的相容性試驗(yàn)資料 ,故現(xiàn)有研究資料不能支持改變包材的申請(qǐng) .例 :某注射液，聚丙烯瓶裝，原采用乙丙基橡膠塞，擬修訂為氯丁基橡膠塞。某注射劑由玻璃瓶改為共擠輸液袋包裝 ,但忽略了生產(chǎn)工藝對(duì)變更后包裝材料的適應(yīng)性 ,未進(jìn)行注射劑滅菌條件對(duì)包裝材料的影響研究 .例 本品包材變更后 ,穩(wěn)定性考察設(shè)計(jì)不全面 :未與原包裝系統(tǒng)下的穩(wěn)定性進(jìn)行對(duì)比“新藥申報(bào)與審評(píng)技術(shù)新藥申報(bào)與審評(píng)技術(shù) ”論文論文 ——CDE電子刊物《 注射劑產(chǎn)品直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇考慮 “新藥申報(bào)與審評(píng)技術(shù)新藥申報(bào)與審評(píng)技術(shù) ”論文論文 ——》》組織召開(kāi)了 “藥品包材的法規(guī)、技術(shù)要求及相容性研究 研討會(huì) ”Jenke先生，分別就 “直接接觸藥品包裝材料的法規(guī)和技術(shù)要求 ”和 “藥品與包裝材料的相容性研究 ”進(jìn)行了專題演講。 一 .包材的 合法來(lái)源 及在藥品貯存、運(yùn)輸、臨床所有過(guò)程中的 適用性 使用符合藥用要求、并已獲得藥品包裝材料和容器注冊(cè)證的包材 。 輸液用的塑料瓶、塑料袋必須由藥品生產(chǎn)企業(yè)自行配套生產(chǎn) ,不得外購(gòu) 。目前認(rèn)為不合理的包材使用 :輸液劑不宜采用聚氯乙烯 (PVC)包材 ,其中的增塑劑 (DEHP)可能對(duì)人的肝臟毒性和生殖毒性影響 。PVC袋子吸附性強(qiáng) ,會(huì)降低藥物的含量 。已強(qiáng)制淘汰 .? 三 . 關(guān)于包材的 保護(hù) 作用液體產(chǎn)品采用半透性容器 ,加速試驗(yàn)應(yīng)考察其失水性 ,還需關(guān)注選用單劑量包裝 /多劑量包裝的合理性 .? 四 . 關(guān)于包材的 相容性 藥物和包材 /容器之