【正文】 其含量小于或等于%分光光度法 測 定 ,其含量小于或等于%比色法 測 定 ,其含量小于或等于%泛影葡胺含量低于 60%時 ,其含量 應小于或等于 USPEUmL1泛影葡胺含量超 過 60%時 ,其含量 應小于或等于 USPEUmL1復方 鹽 酸阿米洛利片 4氨基 6氯 1,3苯基二硫 酰 胺 無控制要求 HPLC法 測 定 ,其含量小于或等于%復方制劑雜質(zhì)控制的主要 難點? 1)相對復雜? 2)準確定量困難建立簡單有效的分析方法，同時分離、檢出所有的雜質(zhì)并準確定量更加困難。? 3)要使用雜質(zhì)對照品由于歸屬和定量方面的復雜性，不可避免的要用到較多的雜質(zhì)對照品。重點關(guān)注 :雜質(zhì)的 來源歸屬 研究例 .CDE電子刊物《 化學藥物復方制劑雜質(zhì)來源歸屬研究的基本思路 》 制劑中需重點關(guān)注的雜質(zhì)是 降解產(chǎn)物 對所有主藥的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性影響因素等進行較詳細的文獻調(diào)研或進行必要的預試驗 。結(jié)合處方篩選和工藝研究的結(jié)果 。了解各處方中主藥的穩(wěn)定性情況 。掌握各主藥雜質(zhì)產(chǎn)生的原因及主要的降解產(chǎn)物 。明確在處方條件和生產(chǎn)工藝中不同成分是否存在相互作用 。輔料是否影響主要成分的穩(wěn)定性等。 2.通過特定試驗對雜質(zhì)的來源進行歸屬檢測方法的選擇 :復方制劑雜質(zhì)檢測采用的常用方法是 HPLC法檢測器的選擇：檢測器多為 UV檢測器、 DAD檢測器、蒸發(fā)光散射檢測器等。其中 DAD檢測器和蒸發(fā)管散射檢測器在雜質(zhì)檢查中具有獨特的優(yōu)點檢測波長的選擇：應選用對各雜質(zhì)均有較強吸收的波長作為檢測波長，當一個測定波長無法兼顧所有雜質(zhì)時，可選用不同波長分別測定必要時應采用梯度洗脫方法，或采用不同的色譜條件對雜質(zhì)進行分離檢查 ? 1)分別測定各原料藥、原料藥按處方比例混合物、輔料、原輔料混合物、制劑樣品在確定的雜質(zhì)檢查色譜條件下的 HPLC圖譜，對上述圖譜進行對比研究，以確定制劑色譜圖中輔料峰、由各原料藥引入的雜質(zhì)峰。注意 :通過比較各原料藥的 HPLC圖譜與原料藥混合物的HPLC圖譜初步確定 原料藥之間是否有相互作用 ；通過比較原料藥混合物的 HPLC圖譜、輔料的 HPLC圖譜以及原輔料混合物的 HPLC圖譜，初步確定 原輔料之間是否有相互作用 ；通過比較原輔料混合物的 HPLC圖譜與制劑的 HPLC圖譜，初步確定 制劑過程是否引起主藥的降解和雜質(zhì)的增加。? 2)對各原料藥、原料藥按處方比例混合物、輔料、原輔料混合物、制劑分別進行光、熱、濕影響因素試驗 ，測定試驗前后樣品的 HPLC圖譜并進行比較分析可明確制劑中各藥物在強光、高溫、高濕條件下的主要降解產(chǎn)物 ，對復方制劑中的降解產(chǎn)物進行歸屬并通過上述比較研究，基本確定藥物與藥物之間、藥物與輔料之間在劇烈條件下是否存在相互作用，是否產(chǎn)生 新的雜質(zhì)? 3)對各原料藥、原料藥混合物、輔料、原輔料混合物、制劑分別進行穩(wěn)定性 加速試驗 （試驗條件一般選擇 40℃ ，相對濕度 75％），測定不同時間樣品的 HPLC圖譜并進行比較分析，并與制劑長期留樣試驗樣品的測定結(jié)果進行比較。通過這些研究工作，可進一步明確復方制劑中各雜質(zhì)的 歸屬 ，明確各藥物在加速試驗條件下及一般貯藏條件下的 主要降解產(chǎn)物 。實例 1:CDE電子刊物《 關(guān)于 呼吸系統(tǒng) 藥物復方制劑質(zhì)量研究的幾點考慮 》這類復方制劑的藥物組成一般包括 :減少鼻充血的藥物 鹽酸偽麻黃堿，抗過敏藥物 馬來酸氯苯那敏、鹽酸非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定等，解熱鎮(zhèn)痛藥物 阿斯匹林、對乙酰氨基酚等。 對穩(wěn)定性較差或在生產(chǎn)制備過程中容易降解的主藥成分采用恰當?shù)姆椒ㄟM行重點研究和檢查，并對雜質(zhì)峰進行必要的歸屬。如處方中的 對乙酰氨基酚 在制粒過程中容易降解，產(chǎn)生有毒性的對氨基酚，所以應該對已知降解產(chǎn)物 ―― 對氨基酚的檢查作為已知雜質(zhì)嚴格的控制 對處方中較穩(wěn)定成分的雜質(zhì)可視研究結(jié)果不作為重點檢查對象如處方中的 愈創(chuàng)木酚甘油醚 （該成分非常穩(wěn)定，在制劑的生產(chǎn)和儲存條件下一般不降解）一般可不要求質(zhì)量標準中對其雜質(zhì)進行檢查實例 2:CDE“心血管藥物臨床試驗專欄 ”論文 —《 復方 心血管 藥物的質(zhì)量研究與評價 》 已上市的復方 心血管藥物的類別 : （ 1）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ ACEI） +利尿藥（ 2） β 受體阻滯劑 +利尿藥（ 3） β 受體阻滯劑 +鈣拮抗劑（ 4）血管緊張素 II受體阻滯劑 +利尿劑 復方心血管藥物中有關(guān)物質(zhì)研究的 特點 :復方心血管藥物幾種 主成分的量往往差別很大 ,或響應值不同 ,表現(xiàn)在 HPLC圖譜中 ,幾種主成分常常有幾倍甚至幾十倍的積分面積差別。這時 ,對于圖譜中積分面積較小的主成分 ,其有關(guān)物質(zhì)在計算時往往會被忽略 ,即使其有關(guān)物質(zhì)的量與其單方制劑相比已經(jīng)高很多時 ,總有關(guān)物質(zhì)的量仍然符合申報的限度要求。這時 ,該主成分的有關(guān)物質(zhì)就可能會產(chǎn)生安全性問題。? 建議研究思路 :在復方制劑的有關(guān)物質(zhì)研究中，對各主成分的有關(guān)物質(zhì)進行 分別研究 和 分別控制定性歸屬法 : 將各有關(guān)物質(zhì)分別歸屬為各個主成分 ? （ 1） HPLC峰保留時間對比法在相同的色譜條件下分別測定復方制劑和各主成分（原料藥或相同輔料單方片）的 HPLC圖譜，經(jīng)對比研究將各個有關(guān)物質(zhì)歸屬為不同的主成分。在質(zhì)量標準中用 相對保留時間法 將各雜質(zhì)歸屬為不同的主成分，然后分別進行控制。 ? （ 2） LCMS聯(lián)用法采用液質(zhì)聯(lián)用儀對復方制劑 HPLC圖譜中出現(xiàn)的各個主要色譜峰分別進行質(zhì)譜分析，獲得各主要雜質(zhì)的一級質(zhì)譜圖和二級質(zhì)譜圖，根據(jù)各雜質(zhì)的分子離子峰和及裂解后產(chǎn)生的碎片離子峰的信息進行初步的質(zhì)譜分析，從而推測雜質(zhì)是由哪種主成分產(chǎn)生的。 ① 觀察特征官能團：在質(zhì)譜圖中，主成分及其有關(guān)物質(zhì)往往會出現(xiàn)系列相似的特征碎片離子峰，經(jīng)與主成分的質(zhì)譜圖進行簡單對比即可進行歸屬。 實例 :如化合物結(jié)構(gòu)中含有 苯磺?；?結(jié)構(gòu)，在其質(zhì)譜的裂解圖中，一般都會出現(xiàn) m/e142的特征峰 ? ② 觀察特征元素：某些元素具有很強的特征性，可以幫助確定有關(guān)物質(zhì)的歸屬實例：某復方制劑中的主成分之一的結(jié)構(gòu)中存在溴代基團，其有關(guān)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)中也多為溴取代產(chǎn)物，因而在質(zhì)譜中該主成分的有關(guān)物質(zhì)就會出現(xiàn) 溴的特征質(zhì)譜峰 （ m/e相差 豐度相當?shù)碾p峰） … 小 結(jié)? 從 動向 中 關(guān)注 :監(jiān)管當局的 新理念 、 新思路強化藥品研制環(huán)節(jié)全過程的管理 探索非強制性制度下的監(jiān)管形式 推行藥品標準提高行動? 從 動向 中 關(guān)注 :審評部門的 新舉措 :堅持審評工作的高標準、嚴要求 通暢溝通、交流的渠道 加強審評能力的建設? 從 動向 中 落實 :研發(fā)單位的 具體行動 : 創(chuàng)新性 規(guī)范性 科學性 嚴謹性 謝謝THANKYOUFORYOURATTENTION以上內(nèi)容代表個人對法規(guī)的理解，僅為個人意見，供大家參