【文章內(nèi)容簡介】 ⑴ 各個反應(yīng)起始物和中間體引入（包括有機(jī)殘留溶劑）⑵ 工藝合成的副產(chǎn)物⑶ 降解物因為時間或反應(yīng)引起的藥物分子的化學(xué)改變生成的雜質(zhì)。光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料、容器接觸反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì)⑷ 與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物藥物制劑的雜質(zhì)譜藥物制劑中原料藥及輔料化學(xué)實體之外的其他任何成分⒈ 各種無機(jī)雜質(zhì)來源：⑴ 工藝設(shè)備的表面材料的脫落和浸出。⑵ 各個原料藥和輔料引入⑶ 不潔凈的空間和包裝材料引入⒉ 各種有機(jī)雜質(zhì)來源：⑴ 各個原料藥和輔料引入⑵ 不潔凈的工藝設(shè)備引入（清場不干凈）⑶ 降解物：因為時間或反應(yīng)引起的藥物分子的化學(xué)改變生成的雜質(zhì)。光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料、容器接觸反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì)⑷ 與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物原料藥和制劑控制雜質(zhì)的 各異原料藥主要應(yīng)控制 ⑴ 合成工藝中的中間體和副產(chǎn)物，特別是后幾步合成工藝中的⑵ 降解物藥物制劑主要應(yīng)控制 ⑴ 降解物⑵ 由原料藥帶入且隨時間和環(huán)境的影響會不斷增加的原料藥的中間體和副產(chǎn)物⑶ 與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物關(guān)注之二 :雜質(zhì)檢查方法 216。 根據(jù)主成分及雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制根據(jù)主成分及雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制要求，采用適當(dāng)手段將雜質(zhì)的信號放大，易于辨認(rèn)和定要求，采用適當(dāng)手段將雜質(zhì)的信號放大，易于辨認(rèn)和定量。量。 216。 化合物結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、劑型特征、工藝過程、標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、劑型特征、工藝過程、標(biāo)準(zhǔn)要素、準(zhǔn)要素、 …………216。 綜合設(shè)計、嚴(yán)謹(jǐn)研究、規(guī)范驗證　　綜合設(shè)計、嚴(yán)謹(jǐn)研究、規(guī)范驗證　　216。 專屬、靈敏、準(zhǔn)確、簡捷。專屬、靈敏、準(zhǔn)確、簡捷。216。 分析方法各有局限，注意不同原理分析方法間的相互補分析方法各有局限，注意不同原理分析方法間的相互補充和驗證。充和驗證。 － 《 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》雜質(zhì)檢查方法的科學(xué)、適用性是雜質(zhì)控制的關(guān)鍵。在研究過程中應(yīng)該高度關(guān)注 :該產(chǎn)品是否在 ICH成員國藥典有無收載其檢查方法與國內(nèi)藥典或已批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)方法的差異進(jìn)行系統(tǒng)的比較研究和規(guī)范的方法學(xué)驗證在此基礎(chǔ)上，選擇 科學(xué)、適用、高效 的檢查方法。 － CDE電子刊物 《 抗生素類藥物雜質(zhì)控制研究的技術(shù)要求 》 ? 方法之一 :雜質(zhì)對照品 的使用雜質(zhì)檢查 :HPLC法、 TLC法、 GC法過去 :采用主成分自身對照法現(xiàn)在 :越來越多的標(biāo)準(zhǔn)中采用已知結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)對照品 外標(biāo) 法或用于系統(tǒng)適用性試驗或用于雜質(zhì)定位或用于外標(biāo)法測定該雜質(zhì)的含量 已知雜質(zhì)與未知雜質(zhì)區(qū)別控制 ? CDE發(fā)補實例 1.枸櫞酸鉍雷尼替丁膠囊經(jīng)審查 ,本品關(guān)物質(zhì)檢查采用 TLC法 ,專屬性及靈敏度較差 ,建議參照美國藥典 31版鹽酸雷尼替丁原料藥有關(guān)物質(zhì)檢查法 ,重新進(jìn)行研究修訂。 美國藥典 USP31版，雷尼替丁原料藥有關(guān)物質(zhì)檢查方法采用的是 HPLC法，雜質(zhì)對照品法 ,9個已知雜質(zhì)。名 稱 相 對 保留 時間雷尼替丁 單 硝基乙 酰 胺 1 雷尼替丁 肟 2 雷尼替丁 氨基 乙醇 l3 雷尼替丁 二胺 4 雷尼替丁 S氧化物 5 雷尼替丁 N氧化物 6 雷尼替丁 復(fù)合 硝基乙 酰 胺 7 雷尼替丁 甲 醛 結(jié) 合物 8 雷尼替丁 二聚體 9 ? CDE發(fā)補實例 2.苯磺酸氨氯地平 /阿伐他汀鈣片經(jīng)審查 ,建議參照國外藥典采用的混合雜質(zhì)對照品法 ,對特定雜質(zhì)及非特定雜質(zhì)分別進(jìn)行控制。美國藥典 USP對 7個已知降解產(chǎn)物單獨控制了限度表 .各降解產(chǎn)物的相對保留CDE電子刊物 實例 .《 氧氟沙星系列藥物有關(guān)物質(zhì)控制探討 》BP收載了氧氟沙星雜質(zhì) A、 B、 C、 D、 E、 F共 6個已知雜質(zhì) ，依次分別為去哌嗪環(huán)、去羧基、去氟、氟取代位置不同、去甲基以及氮氧化的化合物。 原料藥采用TLC法控制雜質(zhì) A，采用 HPLC法控制其他已知和未知雜質(zhì)。USP、 JP重點關(guān)注了氧氟沙星的去甲基化合物 ,與BP的雜質(zhì) E相同 ,該化合物為氧氟沙星的主要降解產(chǎn)物，光照下極易產(chǎn)生。 USP給出其相應(yīng)因子為 。CP2022版 沒有明確已知雜質(zhì)。2022版 CP 實例 . 阿奇霉素原料藥雜質(zhì)控制 ? 近年， USP、 EP、 BP對阿奇霉素原料藥有關(guān)物質(zhì)控制越來越嚴(yán)格，成為目前雜質(zhì)控制最為嚴(yán)格的化學(xué)藥品之一。各國 藥 典阿奇霉素有關(guān)物 質(zhì) 控制情況有關(guān)物 質(zhì) USP31 BP2022 ChP2022檢測 方法 方法 1（ 電 化學(xué)法 檢測 ） 方法 2（ UV法 檢測 ）HPLCUV法 檢測等度洗脫HPLCUV法 檢測梯度洗脫TLC法特定 雜質(zhì) desosaminylazithromycin≤0.3％Ndemethylazithromycin≤％Azithromycin Noxide ≤ ％雜質(zhì) B≤％雜質(zhì) A， C， E，F(xiàn)， G， H， I， L, M， N， O，P≤%雜質(zhì) D和 J之和≤％雜質(zhì) B≤％雜質(zhì) A， C，E,F,G， H， I， L， M， N， O, P≤%雜質(zhì) D和 J之和≤％未控制3’(N,Ndidemethyl)3’Nformylazithromycin≤％3’Ndemethyl3’Nformyl azithromycin (rotamer 1）≤％ 。 3’Ndemethyl3’Nformyl azithromycin (rotamer 2） ≤％Azaerythromycin A ≤％3’De(dimethylamino)3’oxoazithromycin≤%2Desethyl2propylazithromycin≤%,雜質(zhì) B≤％3’Ndemethyl3’N[(4methylphenyl)sulfonyl]azithromycin≤％其他任一 雜質(zhì) （非特定雜質(zhì) ）≤％ ≤％ ≤％ ≤％最大 雜質(zhì) ≤2％，其他任一 雜質(zhì) ≤1％總雜質(zhì) ≤％ ≤％ ≤％ ≤％? 歐洲藥典 （ HPLC法）要求雜質(zhì)總量不得過 %，同時規(guī)定 雜質(zhì) B≤％，雜質(zhì) A、 C、 E、 F、 G、 H、 I、 L、 M、 N、 O、 P≤%，雜質(zhì) D和 J之和 ≤％，其它任一雜質(zhì) ≤％ ；? BP07和 08均收載原料藥標(biāo)準(zhǔn)， BP07標(biāo)準(zhǔn)與， BP08標(biāo)準(zhǔn)做了很大改進(jìn)，測定方法由 等度洗脫改為梯度洗脫 ， 16種對照品定位， 對照品外標(biāo)法、雜質(zhì)自身對照法和主成分自身對照法相結(jié)合，雜質(zhì)定量的準(zhǔn)確性更為可靠，限度不變； ? USP30（ 2022年增補版）采用 HPLC法 UV檢測 和 電化學(xué)檢測 兩種方式檢測有關(guān)物質(zhì)，要求雜質(zhì)總量不得過 %，同時規(guī)定 四種特定雜質(zhì) 限度在不超過 %～ %之間，其它任一雜質(zhì)≤％； ? USP31更新了有關(guān)物質(zhì)檢查項，要求雜質(zhì)總量不得過 %，同時規(guī)定 九種特定雜質(zhì) 限度在不超過 %、 %、 %、 %、 %、%之間，其它任一雜質(zhì) ≤％；? CP2022版阿奇霉素標(biāo)準(zhǔn)仍采用 TLC法控制有關(guān)物質(zhì)，要求最大雜質(zhì)不得過 2%，其它單個雜質(zhì)不得過 1%,未控制總雜質(zhì)。CP2022版 修訂了該品有關(guān)物質(zhì)檢查項系統(tǒng)適用性試驗中用 對照品定位 系 統(tǒng) 適用性 試驗 中各 雜質(zhì) 的相關(guān)信息雜質(zhì) 名稱相 對 保留 時間 校正因 子紅 霉素 A偕 亞 胺 醚Erythromycin A Iminoether 雜質(zhì) I+J N去甲基阿奇霉素（ NDemethylazithromycin）去氧糖胺基阿奇霉素 (Desosaminlyazithromycin） 雜質(zhì) H 3’N[[4acetylamino]phenyl]sulphonyl]3’NDemethylazithromycin, 阿奇霉素 雜質(zhì) Gx， 雜質(zhì) B