【文章內(nèi)容簡介】 ar. 隨機化過程是臨床試驗的重要一環(huán)，其目的是為了保證試驗組和對照組的均衡性 。 2022/2/2 35 (1)實行隨機分組 b 隨機分組方法 ?單純隨機（擲幣法、隨機數(shù)字表法） ?區(qū)組隨機（區(qū)組隨機表） ?分層分段均衡隨機 2022/2/2 36 (2)合理設(shè)置對照 a 對照的目的與意義 ? 目的： 比較新藥與對照治療結(jié)果的差別有無統(tǒng)計學(xué)意義。 ? 意義 ： 判斷受試者治療前后的變化是試驗藥物，而不是其它因素如病情的自然發(fā)展或受試者機體內(nèi)環(huán)境的變化所引起。但兩組病人其它條件必須均衡。 2022/2/2 37 (2)合理設(shè)置對照 b 對照組的類型 ?安慰劑對照 ? 空白對照 ? 劑量對照 ? 陽性藥物對照 ? 可以是一個對照組或多個對照組 2022/2/2 38 (2)合理設(shè)置對照 c 對照方式 ?平行對照（ parallel design) ?交叉對照（ crossover design) 2022/2/2 39 對照試驗類型 平行對照試驗 ( 隨機雙盲或隨機開放對照設(shè)計 ) 交 叉 對照試驗 ( 自身交 叉 或拉丁方設(shè)計 ) 二組比較 二藥比較 ( 設(shè)二個治療組 ) 治療組 A 治療組 I( 先 A 藥后 B 藥 ) 對照組 B 治療組 II( 先 B 藥后 A 藥 ) 三組比較 三藥比較 ( 設(shè)三個治療組 ) 治療組 A 治療組 I(A ? B ? C) 治療組 B 治療組 II ( C ? A ? B) 對照組 C 治療組 III( B ? C ? A ) 四組比較 四藥比較 ( 設(shè)四個治療組 ) 治療組 A 治療組 I(A ? B ? C ? D) 治療組 B 治療組 II ( D ? A ? B ? C) 治療組 A+B 治療組 III(C ? D ? A ? B) 對照組 C 治療組 IV(B ? C ? D ? A) 2022/2/2 40 對照藥的選擇 陽性對照藥 ? 臨床試驗對照藥品應(yīng)當是已在國內(nèi)上市銷售的藥品。 ?選同一家族中公認較好的品種。 ?選擇特定的適應(yīng)證和對這種適應(yīng)證公認有效的藥物。 陰性對照藥（安慰劑） ?某些疾病無有效藥物治療，或疾病本身即自限性疾病。常用于輕癥或功能性疾病患者。 ?試驗藥物作用較弱，為確定藥物本身是否有肯定治療作用。 2022/2/2 41 安慰劑 (placebo) 安慰劑效應(yīng) (placebo effect) ? 安慰劑的藥理效應(yīng) ? 劑量效應(yīng)相關(guān)性 鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、止咳等平均有效率 35% ? 安慰劑的不良反應(yīng) ? 劑量效應(yīng)相關(guān)性 安慰劑在藥物評價中的作用 ? 排除非藥物因素的作用，降低假陽性 ? 監(jiān)測臨床試驗中，測試方法的靈敏度、可靠性 ? 排除精神作用在治療中的作用 ? 排除疾病本身的自發(fā)變化 2022/2/2 42 使用安慰劑對照的注意事項 應(yīng)在有經(jīng)驗臨床藥理醫(yī)生與 /或有經(jīng)驗臨床醫(yī)生指導(dǎo)下進行。 試驗前應(yīng)制訂病例選擇標準與淘汰標準。急、重病人不設(shè)安慰劑對照。應(yīng)確保危重病人不被選入試驗對象，并規(guī)定終止試驗的指征。 在設(shè)立安慰劑對照的臨床試驗中，應(yīng)對受試者進行醫(yī)療監(jiān)護。 參加試驗的醫(yī)生、護士應(yīng)經(jīng)過臨床藥理培訓(xùn)，掌握必要的隨機對照臨床試驗知識。 2022/2/2 43 (3)重視盲法設(shè)計 a 盲法意義 最大限度地減少由于受試者或研究人員了解治療分配后引起的在管理、治療或?qū)Σ∪说脑u價以及解釋結(jié)果時出現(xiàn)的偏倚。 2022/2/2 44 (3)重視盲法設(shè)計 b 盲法類型 ?單盲法試驗 Single Blind Trial Technique ?雙盲法試驗 Double Blind Trial Technique ?雙盲、雙模擬技巧 Doubleblind， Doubledummy Trial Technique 2022/2/2 45 雙盲法和雙盲雙模擬法示意圖 雙盲法 雙盲雙模擬法 A藥 B藥 A藥 B藥 試驗藥 1 A藥安慰劑 對照藥 2 B藥安慰劑 服 A藥組： (A試驗藥， B安慰劑 1＋ 4) 服 B藥組： (B試驗藥， A安慰劑 2＋ 3) 3 4 2022/2/2 46 (3)重視盲法設(shè)計 c 盲法實施過程 ?盲底產(chǎn)生 ?應(yīng)急信件準備 ?盲底保存 ?揭盲規(guī)定 2022/2/2 47 新 藥臨床試驗方案設(shè)計的要點 (3) ?統(tǒng)計設(shè)計的基本要求 臨床試驗方案中，不僅涉及臨床醫(yī)學(xué)的專業(yè)知識，還涉及生物統(tǒng)計的專業(yè)知識，所以，一個規(guī)范、適用的新藥臨床試驗方案，應(yīng)該由臨床專家和生物統(tǒng)計專家共同完成。 2022/2/2 48 新 藥臨床試驗方案設(shè)計的要點 (3) ?統(tǒng)計設(shè)計的基本內(nèi)容 ?試驗設(shè)計的類型 優(yōu)效、等效、非劣效性檢驗，設(shè)盲水平等 ?隨機化分組方法 分層分段隨機：中心、疾病亞型分層。事先確定中心數(shù)及中心病例數(shù) ?數(shù)據(jù)管理與數(shù)據(jù)集的 統(tǒng)計分析 數(shù)據(jù)迅速、完整、無誤納入報告，數(shù)據(jù)管理步驟記錄備查 2022/2/2 49 新 藥臨床試驗方案設(shè)計的要點 (4) ?倫理設(shè)計原則 (1)風(fēng)險與受益的分析 (2)知情告知 (3)倫理審查的約定 2022/2/2 50 新 藥臨床試驗方案設(shè)計的要點 (5) ?臨床試驗的質(zhì)量控制和管理 (1) 試驗質(zhì)量控制與保證 (2) 試驗藥物的管理 (3) 臨床試驗的監(jiān)查 2022/2/2 新藥開發(fā)過程及其臨床分期 發(fā)現(xiàn)化合物 上市后監(jiān)測 批準 臨床前研究 臨床研究 審批過程 第三節(jié) 新藥的臨床試驗分期 新藥開發(fā)步驟 在試驗室內(nèi)開發(fā)新藥或新的化學(xué)結(jié)構(gòu) 實驗室及動物實驗 安全性？ 2030例 健康志愿者 有效性 ？安全性？ ≥100對，隨機雙盲 在患者中初步觀察新藥的有效性和安全性，推薦臨床給藥劑量 擴大的多中心臨床試驗 ≥ 300例 藥政管理當局對有關(guān)試驗資料進行分析，以確定該新藥是否安全、有效 真正的全球試驗 上市后監(jiān)測，在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng) 發(fā)現(xiàn)化