抗腫瘤藥物研究及新藥篩選(已修改)
2025-06-09 01:46 本頁面
【正文】 抗腫瘤藥物研究及新藥篩選 趙萬洲 博士 南京凱基生物科技發(fā)展有限公司 提綱 ?化療藥物的發(fā)展 ?腫瘤的藥物治療 ?抗腫瘤新藥的發(fā)現(xiàn)和治療靶點 ?抗腫瘤藥物篩選及評價 化療藥物的發(fā)展 ? 近代腫瘤化療學(xué)始于 20世紀(jì) 40年代。 ? 50年代通過動物篩選化療藥物發(fā)現(xiàn)了 5FU、 MTX、 CTX等，化療學(xué)有了發(fā)展。 ? 60年代認(rèn)識到腫瘤細(xì)胞動力學(xué)及化療藥藥代動力學(xué)的重要性。大部分目前所用的抗癌藥已發(fā)現(xiàn)，有急淋、HD、睪丸癌等可化療治愈。 ? 70年代形成腫瘤內(nèi)科學(xué)，更多腫瘤有了比較成熟的化療方案。 ? 80年代研究以生物反應(yīng)修飾劑等藥物來提高化療療效，探索抗藥性產(chǎn)生的原因， 5%腫瘤患者可治愈。 ? 90年代新抗癌藥進(jìn)入臨床，多藥耐藥基因發(fā)現(xiàn)，生物治療，基因治療輔助治療改善等，療效進(jìn)一步提高 。 細(xì)胞毒類抗腫瘤藥 以細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點的抗腫瘤藥物 腫瘤新生血管生成抑制藥物 腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑 分化誘導(dǎo)劑 基因調(diào)節(jié)藥物 單克隆抗體藥物 腫瘤的藥物治療 a、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 b、胸苷酸合成酶抑制劑 c、鉑類抗腫瘤藥物 細(xì)胞毒類抗腫瘤藥 原理： 真核細(xì)胞 DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶 Ⅰ （ Topo Ⅰ )是生物體內(nèi)及其重要的細(xì)胞核內(nèi)酶，參與 DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)等所有關(guān)鍵的核內(nèi)過程。 DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶 Ⅰ 已成為重要的抗腫瘤藥物研究新靶點。拓?fù)洚悩?gòu)酶 Ⅰ 抑制劑已成為高選擇性抗腫瘤藥物研究的一個主攻方向。 代表藥物：喜樹堿類化合物 對 S期的毒性作用，這一作用需共價 TopoI－ DNA復(fù)合物的形成和 DNA復(fù)制。 TopoI抑制劑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡而非 DNA斷裂是引起細(xì)胞最終死亡的原因。 a、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 原理： 胸苷酸合成酶（ TS）把單磷酸脫氧尿嘧啶（ DUMP）轉(zhuǎn)換成單磷酸胸腺嘧啶（ TMP），在 DNA復(fù)制和細(xì)胞生長過程中起著關(guān)鍵作用。是已知抗腫瘤藥物的重要有效靶點之一。胸苷酸合成酶抑制劑導(dǎo)致了 DNA斷裂從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。 代表藥物：培美曲塞 它是一種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶。一旦培美曲塞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，它就在葉酰多谷氨合成酶的作用下轉(zhuǎn)化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于細(xì)胞內(nèi)成為胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的抑制劑。多谷酸化在腫瘤細(xì)胞內(nèi)呈現(xiàn)時間 濃度性過程，而在正常組織內(nèi)濃度很底。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的半衰期延長，從而也就延長了藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的作用時間。 b、胸苷酸合成酶抑制劑 原理： 鉑絡(luò)合物產(chǎn)生抗腫瘤活性的原因，是由于其與腫瘤細(xì)胞 DNA結(jié)合，從而干擾 DNA的復(fù)制，抑制腫瘤細(xì)胞的分裂。 代表藥物：順鉑和奧沙利鉑 c、鉑類抗腫瘤藥物 a、蛋白酪氨激酶（ PTK）抑制劑 b、表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 C、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑 以細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點的抗腫瘤藥物 原理： PTK是一組酶系，能催化 ATP上的磷酸基轉(zhuǎn)移到許多重要的蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上，使其殘基磷酸化，從而激活各種底物酶，通過一系列反應(yīng)影響細(xì)胞的生長、增殖和分化。 ? 代表藥物：依馬替尼 ? ? 依馬替尼一種抑制 BcrAbl酪氨酸激酶的蛋白酪氨酸激酶抑制劑，BcrAbl酪氨酸激酶是 CML中由費城異常染色體引起的異常酪氨酸激酶。它能抑制 BcrAbl陽性細(xì)胞系和費城染色體陽性 CML新鮮白血病細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。 a、 蛋白酪氨激酶（ PTK）抑制劑 原理：通過擴散進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，與 EGFR 的胞內(nèi)段激酶結(jié)合區(qū)結(jié)合，從而抑制 EGFR 受體的磷酸化，阻斷受體下游信號通路的傳導(dǎo)，發(fā)揮抗腫瘤作用。 代表藥物：吉非替尼 研究表明吉非替尼的作用通過上調(diào) P27KIP1和 P21CIP/WAF1 的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞 G1 期阻滯或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。 b、表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 原理： 法尼基轉(zhuǎn)移酶是近年來發(fā)現(xiàn)的與 Ras蛋白異戊二烯化修飾密切相關(guān)的一種必需酶。抑制法尼基轉(zhuǎn)移酶活性，阻止 Ras蛋白的活化，可以有效地抑制腫瘤細(xì)胞的增殖 代表藥物：替匹法尼 c、 法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑 原理： 原發(fā)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移是依賴于新生血管生成的，開發(fā)和研究能夠破壞或抑制血管生成、有效地抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的藥物（稱為 TA 抑制劑），是新型抗腫瘤藥物研究的活躍領(lǐng)域之一。 代表藥物： angiostatin和 endostatin Avastin Endostatin可直接與血管內(nèi)皮細(xì)胞受體結(jié)合抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增生； 可與肝素樣的硫酸蛋白結(jié)合，抑制血管生成； 可抑制 VEGF等血管生長因子，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖 與腫瘤的生長； 可抑制抗凋亡蛋白 Bcl Bclx1,促使血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡加速。 腫瘤新生血管生成抑制藥物 原理： 根據(jù)腫瘤耐藥的特點可分為原藥耐藥 (PDR)和多藥耐藥 (MDR)兩大類。前者只對誘導(dǎo)藥物產(chǎn)生耐藥性而對其它藥物不產(chǎn)生交叉耐藥性，如抗代謝藥甲氨蝶呤(MTX)， 5氟尿嘧啶 (5Fu)等；后者則是指腫瘤細(xì)胞一旦對某種化療藥物產(chǎn)生耐藥性，同時對其它結(jié)構(gòu)上無關(guān)、作用機制各異的藥物也產(chǎn)生交叉耐藥性，這是一種獨特的廣譜耐藥現(xiàn)象。許多天然來源的抗腫瘤藥物如秋水仙堿、紫杉醇等及蒽環(huán)類抗癌抗生素如阿霉素、柔紅霉
研究報告相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號-1