抗腫瘤藥物研究及新藥篩選(已修改)
2025-06-09 01:46 本頁面
【正文】 抗腫瘤藥物研究及新藥篩選 趙萬洲 博士 南京凱基生物科技發(fā)展有限公司 提綱 ?化療藥物的發(fā)展 ?腫瘤的藥物治療 ?抗腫瘤新藥的發(fā)現(xiàn)和治療靶點 ?抗腫瘤藥物篩選及評價 化療藥物的發(fā)展 ? 近代腫瘤化療學始于 20世紀 40年代。 ? 50年代通過動物篩選化療藥物發(fā)現(xiàn)了 5FU、 MTX、 CTX等，化療學有了發(fā)展。 ? 60年代認識到腫瘤細胞動力學及化療藥藥代動力學的重要性。大部分目前所用的抗癌藥已發(fā)現(xiàn)，有急淋、HD、睪丸癌等可化療治愈。 ? 70年代形成腫瘤內科學，更多腫瘤有了比較成熟的化療方案。 ? 80年代研究以生物反應修飾劑等藥物來提高化療療效，探索抗藥性產生的原因， 5%腫瘤患者可治愈。 ? 90年代新抗癌藥進入臨床，多藥耐藥基因發(fā)現(xiàn)，生物治療，基因治療輔助治療改善等，療效進一步提高 。 細胞毒類抗腫瘤藥 以細胞信號轉導分子為靶點的抗腫瘤藥物 腫瘤新生血管生成抑制藥物 腫瘤耐藥逆轉劑 分化誘導劑 基因調節(jié)藥物 單克隆抗體藥物 腫瘤的藥物治療 a、拓撲異構酶抑制劑 b、胸苷酸合成酶抑制劑 c、鉑類抗腫瘤藥物 細胞毒類抗腫瘤藥 原理： 真核細胞 DNA拓撲異構酶 Ⅰ （ Topo Ⅰ )是生物體內及其重要的細胞核內酶，參與 DNA復制、轉錄和修復等所有關鍵的核內過程。 DNA拓撲異構酶 Ⅰ 已成為重要的抗腫瘤藥物研究新靶點。拓撲異構酶 Ⅰ 抑制劑已成為高選擇性抗腫瘤藥物研究的一個主攻方向。 代表藥物：喜樹堿類化合物 對 S期的毒性作用，這一作用需共價 TopoI－ DNA復合物的形成和 DNA復制。 TopoI抑制劑誘導的細胞凋亡而非 DNA斷裂是引起細胞最終死亡的原因。 a、拓撲異構酶抑制劑 原理： 胸苷酸合成酶（ TS）把單磷酸脫氧尿嘧啶（ DUMP）轉換成單磷酸胸腺嘧啶（ TMP），在 DNA復制和細胞生長過程中起著關鍵作用。是已知抗腫瘤藥物的重要有效靶點之一。胸苷酸合成酶抑制劑導致了 DNA斷裂從而導致細胞死亡。 代表藥物：培美曲塞 它是一種結構上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，通過破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤的生長。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰核苷酸甲酰轉移酶活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶。一旦培美曲塞進入細胞內，它就在葉酰多谷氨合成酶的作用下轉化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于細胞內成為胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的抑制劑。多谷酸化在腫瘤細胞內呈現(xiàn)時間 濃度性過程，而在正常組織內濃度很底。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細胞內的半衰期延長，從而也就延長了藥物在腫瘤細胞內的作用時間。 b、胸苷酸合成酶抑制劑 原理： 鉑絡合物產生抗腫瘤活性的原因，是由于其與腫瘤細胞 DNA結合，從而干擾 DNA的復制，抑制腫瘤細胞的分裂。 代表藥物：順鉑和奧沙利鉑 c、鉑類抗腫瘤藥物 a、蛋白酪氨激酶（ PTK）抑制劑 b、表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 C、法尼基轉移酶抑制劑 以細胞信號轉導分子為靶點的抗腫瘤藥物 原理： PTK是一組酶系，能催化 ATP上的磷酸基轉移到許多重要的蛋白質的酪氨酸殘基上，使其殘基磷酸化，從而激活各種底物酶，通過一系列反應影響細胞的生長、增殖和分化。 ? 代表藥物：依馬替尼 ? ? 依馬替尼一種抑制 BcrAbl酪氨酸激酶的蛋白酪氨酸激酶抑制劑，BcrAbl酪氨酸激酶是 CML中由費城異常染色體引起的異常酪氨酸激酶。它能抑制 BcrAbl陽性細胞系和費城染色體陽性 CML新鮮白血病細胞的增殖并誘導其凋亡。 a、 蛋白酪氨激酶（ PTK）抑制劑 原理：通過擴散進入腫瘤細胞，與 EGFR 的胞內段激酶結合區(qū)結合，從而抑制 EGFR 受體的磷酸化，阻斷受體下游信號通路的傳導，發(fā)揮抗腫瘤作用。 代表藥物：吉非替尼 研究表明吉非替尼的作用通過上調 P27KIP1和 P21CIP/WAF1 的表達，導致細胞 G1 期阻滯或誘導細胞凋亡。 b、表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 原理： 法尼基轉移酶是近年來發(fā)現(xiàn)的與 Ras蛋白異戊二烯化修飾密切相關的一種必需酶。抑制法尼基轉移酶活性，阻止 Ras蛋白的活化，可以有效地抑制腫瘤細胞的增殖 代表藥物：替匹法尼 c、 法尼基轉移酶抑制劑 原理： 原發(fā)腫瘤的生長和轉移是依賴于新生血管生成的，開發(fā)和研究能夠破壞或抑制血管生成、有效地抑制腫瘤生長和轉移的藥物（稱為 TA 抑制劑），是新型抗腫瘤藥物研究的活躍領域之一。 代表藥物： angiostatin和 endostatin Avastin Endostatin可直接與血管內皮細胞受體結合抑制內皮細胞的增生； 可與肝素樣的硫酸蛋白結合，抑制血管生成； 可抑制 VEGF等血管生長因子，從而抑制內皮細胞的增殖 與腫瘤的生長； 可抑制抗凋亡蛋白 Bcl Bclx1,促使血管內皮細胞凋亡加速。 腫瘤新生血管生成抑制藥物 原理： 根據(jù)腫瘤耐藥的特點可分為原藥耐藥 (PDR)和多藥耐藥 (MDR)兩大類。前者只對誘導藥物產生耐藥性而對其它藥物不產生交叉耐藥性，如抗代謝藥甲氨蝶呤(MTX)， 5氟尿嘧啶 (5Fu)等；后者則是指腫瘤細胞一旦對某種化療藥物產生耐藥性，同時對其它結構上無關、作用機制各異的藥物也產生交叉耐藥性，這是一種獨特的廣譜耐藥現(xiàn)象。許多天然來源的抗腫瘤藥物如秋水仙堿、紫杉醇等及蒽環(huán)類抗癌抗生素如阿霉素、柔紅霉
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