【正文】 第十章 新藥研究管理 第十章 新藥研究管理 ? 第一節(jié) 新藥研究概述 ? 第二節(jié) 藥物非臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理 ? 第三節(jié) 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理 ? 第四節(jié) 藥品知識(shí)產(chǎn)權(quán) 第一節(jié) 新藥研究概述 新藥上市后生命周期不斷縮短，更新?lián)Q代速度越來越快，新藥研究開發(fā)已成為國際制藥企業(yè)生存與發(fā)展的必然選擇。同時(shí)，隨著生命科學(xué)及相關(guān)基礎(chǔ)學(xué)科的迅速發(fā)展，新藥研究開發(fā)的技術(shù)與手段日趨成熟，逐漸形成了其獨(dú)立的研究體系。但由于新藥研究具有知識(shí)技術(shù)高度密集，周期長，風(fēng)險(xiǎn)大，投入高，產(chǎn)出高的特點(diǎn)，決定了藥物研究是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)工程。 第一節(jié) 新藥研究概述 一、新藥研究基本概況 （一）新藥概念 我國 《 藥品管理法實(shí)施條例 》 規(guī)定，“新藥，是未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品?！币焉鲜兴幤犯淖儎┬汀⒏淖兘o藥途徑、增加新適應(yīng)癥的，按照新藥申請(qǐng)管理。 第一節(jié) 新藥研究概述 一、新藥研究基本概況 （二）新藥分類 、天然藥物新藥（中藥、天然藥物注冊(cè)分為 9類） （化學(xué)藥物新藥注冊(cè)分為6類 ） （治療用生物制品和預(yù)防用生物制品分別注冊(cè)，并分為 15類 ） 第一節(jié) 新藥研究概述 新藥研究概述一、新藥研究基本概況 （三）新藥研究特點(diǎn) ，多學(xué)科滲透 、高效益 第一節(jié) 新藥研究概述 二、新藥研究程序 新藥研究大致可分為三個(gè)階段，其研究的內(nèi)容、對(duì)象、重點(diǎn)和目的各不相同。 IND（ Investigational New Drug ） NDA（ New Drug Application ） 第一節(jié) 新藥研究概述 I期臨床試驗(yàn)： 初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于藥物的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。病例組數(shù) 2030例。 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)： 治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)該藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為 III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。病例組數(shù) ≥ 100例。 第一節(jié) 新藥研究概述 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)： 治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證該藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。病例組數(shù) ≥ 300例。 Ⅳ 期臨床試驗(yàn)： 新藥上市后由申請(qǐng)人進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下，藥物的療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通或特殊人群中其使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。病例組數(shù) ≥ 2023例。 第一節(jié) 新藥研究概述 三、藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心于2023年 5月正式啟動(dòng)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則的起草和修訂工作。國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)司于 2023年 3月 18日頒布了 《 關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究等 16個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則的通知 》 ；于2023年 10月 24日頒布了 《 關(guān)于印發(fā)預(yù)防用疫苗臨床前研究技術(shù)指導(dǎo)原則等 6個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則的通知 》 。 第一節(jié) 新藥研究概述 三、藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則 （一）化學(xué)藥物研究指導(dǎo)原則（ 16個(gè)） （二）生物制品目前頒布的指導(dǎo)原則（ 6個(gè)） 第一節(jié) 新藥研究概述 三、藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則 （一）化學(xué)藥物研究指導(dǎo)原則（ 16個(gè)） （ 1）化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則； （ 2）化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則； （ 3）化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則； （ 4）化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則； （ 5）化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則； （ 6）化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則； 第一節(jié) 新藥研究概述 三、藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則 （一）化學(xué)藥物研究指導(dǎo)原則（ 16個(gè)） （ 7）化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則； （ 8）化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則； （ 9）化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則； （ 10）化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則； 第一節(jié) 新藥研究概述 三、藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則 （一）化學(xué)藥物研究指導(dǎo)原則（ 16個(gè)） （ 11）化學(xué)藥物急性毒性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則； （ 12）化學(xué)藥物長期毒性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則； （ 13）化學(xué)藥物一般藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則； （ 14）化學(xué)藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則； （ 15）化學(xué)藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則； （ 16）化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則。 第二節(jié) 藥物非臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理 三、藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則 （二）生物制品目前頒布的指導(dǎo)原則 （ 6個(gè)） （ 1） 《 預(yù)防用疫苗臨床前研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》 ； （ 2） 《 生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則 》 ； （ 3） 《 聯(lián)合疫苗臨床前和臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》 ； （ 4） 《 多肽疫苗生產(chǎn)及質(zhì)控技術(shù)指導(dǎo)原則 》 ； （ 5） 《 結(jié)合疫苗質(zhì)量控制和臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》 ； （ 6） 《 預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則 》 。 第二節(jié) 藥物非臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理 一、藥物非臨床研究質(zhì)量管理發(fā)展概況 原國家藥品監(jiān)督管理局成立后開始對(duì) GLP進(jìn)行修訂，于1999年 10月頒布了 《 藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（試行） 》 ，并于 1999年 11月 1日正式實(shí)施。但是在我國加入世界貿(mào)易組織（ WTO）之后，該規(guī)范中某些有些條款已與國際公認(rèn)原則不符， 2023年國家食品藥品監(jiān)督管理局（ SFDA）根據(jù) 《 藥品管理法 》 、 《 藥品管理法實(shí)施條例 》 ，并參照國際公認(rèn)原則，重新修訂并頒布了 《 藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 》 （ GLP），于 2023年 9月 1日正式實(shí)施。同時(shí)原國家藥品監(jiān)督管理局于 1999年 10月 14日發(fā)布的 《 藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（試行） 》 廢止。 第二節(jié) 藥物非臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理 二、 GLP基本內(nèi)容 我國現(xiàn)行的 《 藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 》（ GLP）共 9章 45條。其主要內(nèi)容如下： （一）相關(guān)術(shù)語 （二）組織機(jī)構(gòu)和人員 （三）實(shí)驗(yàn)設(shè)施、設(shè)備及實(shí)驗(yàn)材料 （四）標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 （五）研究工作實(shí)施 （六）資料檔案 （七）監(jiān)督檢查 第二節(jié) 藥物非臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理 二、 GLP基本內(nèi)容 （ 1）非臨床研究（ Nonclinical Study） 系指為評(píng)價(jià)藥物安全性，在實(shí)驗(yàn)室條件下，用實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)進(jìn)行的各種毒性試驗(yàn)，包括單次給藥的毒性試驗(yàn)、反復(fù)給藥的毒性試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)、致癌試驗(yàn)、局部毒性試驗(yàn)、