【正文】 檢出光降解產(chǎn)物?？紤]到本品兩次發(fā)補中均未就吐溫 80內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)問題提出要求，且申請人在另一品種的補充資料中已完善了吐溫 80的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并提 供了詳細(xì)的方法學(xué)研究資料，本品中所用吐溫 80可一并執(zhí)行該內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，故建議批準(zhǔn)。 注射用 12種復(fù)合維生素 （ CYHS05XXXXX） 申報資料中說明按照 EP、 USP制訂了吐溫 80的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，但其標(biāo)準(zhǔn)尚存在缺陷，例如缺少二氧六環(huán)、環(huán)氧乙烷、 2氯乙醇、乙二醇和二甘醇總量的檢查，未對所含的其他脂肪酸予以必要的控制等。 鹽酸乙胺丁醇（ CYHS06XXXXX） 主要問題：重要起始原料右旋－ 2－氨基丁醇無質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝。本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法與上述方法有較大 差異，也未針對本品的降解產(chǎn)物進(jìn)行研究和考察，現(xiàn)方法學(xué)研究資料無法證明方法的可行性。 鹽酸托烷司瓊氯化鈉注射 （ CXHS05XXXXX) 已上市同品種有關(guān)物質(zhì)檢查采用兩種方法：（ 1） TLC法。 會議討論認(rèn)為，根據(jù)所提供的資料，本品采用無菌生產(chǎn)工藝的依據(jù)不充分，且本品的生產(chǎn)條件尚無法達(dá)到無菌生產(chǎn)的要求。 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗：在線灌裝 3批（ 3000支 /批），檢查均符合規(guī)定。 鹽酸索他洛爾注射液 （ CYHS06XXXXX） 補充資料中本品生產(chǎn)工藝修改為無菌灌裝工藝，生產(chǎn)條件為在萬級潔凈區(qū)配液，萬級背景下局部 100級潔凈區(qū)灌封。 沒有對構(gòu)型進(jìn)行全面確證，僅有比旋度測定，證據(jù)不足。經(jīng)會議討論認(rèn)為，本品所采用的有關(guān)物質(zhì)檢查方法可以檢出 2’雙納洛酮，從提供的 圖譜看，樣品質(zhì)量能夠達(dá)到美國藥典及已上市同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，故建議批準(zhǔn)，同時建議以下問題在校核質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時完善：按照美國藥典同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，修訂完善本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法的描述，注意增加鑒別溶液、 2’雙納洛酮的相對保留時間等內(nèi)容，同時限度要求應(yīng)包括 2’雙納洛酮、其他單一雜質(zhì)及其他總雜質(zhì)限度。 鹽酸利托君注射液（ CYHS05XXXXX） 本品處方中使用亞硫酸氫鈉作為抗氧化劑，每支 5mg，未對亞硫酸氫鈉含量進(jìn)行研究和控制，建議不批準(zhǔn)。 本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用 HPLC法，方法學(xué)研究不充分，未考察氧化降解產(chǎn)物的檢出情況及其與主成分的分離情況，且圖譜顯示主峰保留時間在 3min－ 8min范圍變動，提示方法耐用性差，可能影響主成分峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離。經(jīng)核對，兩次申報時省所復(fù)核樣品的批號以及生物等效性試驗所用樣品批號情況如下： 生物等效性試驗樣品批號： 05XXXX（自檢合格） 第一次申報送檢批號（省所檢驗不合格）： 06XX0 06XX006XX03 第二次申報送檢批號： 07XX0 07XX0 07XX04 經(jīng)會議討論認(rèn)為，本品生物等效性研究所用樣品為 自檢合格產(chǎn)品，未經(jīng)省所檢驗，符合《藥品注冊管理辦法》的有關(guān)規(guī)定，因此認(rèn)可本試驗，建議批準(zhǔn)。建議不批準(zhǔn)。因此，建議本品從 “專項擬批準(zhǔn) ”的通道返回部門，由部門根據(jù)產(chǎn)品的具體特點考慮最后的處理結(jié)論。會議討論認(rèn)為，本品生物等效性研究結(jié)果顯示，西羅莫司片劑生物利用度高于口服溶液劑， tmax較口服溶液劑長，該結(jié)果與原研廠說明書內(nèi)容一致。 請注意進(jìn)行中試放大研究，臨床研究用樣品應(yīng)在符合 GMP條件的車間生產(chǎn)。 請針對省藥檢所復(fù)核意見，進(jìn)一步完善相關(guān)研究工作，申報生產(chǎn)時提供相關(guān)研究資料并修訂完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。建議以下問題留在臨床批件中： 《藥品注冊管理辦法》第四十七條規(guī)定：對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請，應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑 型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢。 西羅莫司分散片（ CXHL07XXXXX） 主要問題：本品申報資料顯示中試放大樣品每個規(guī)格僅一批，且批量僅有 2500片。 替硝唑注射液 （ CYHS06XXXXX） 本品實際為替硝唑氯化鈉注射 液，氯化鈉含量測定是其重要質(zhì)控指標(biāo)之一，而本品質(zhì)量研究中未對氯化鈉含量測定進(jìn)行研究，也未對滲透壓進(jìn)行考察，研究內(nèi)容不全面。如果上述圖譜檢測的是兩次試驗的血樣（即交叉給藥后的血樣），本品生物等效性試驗的時間會更早于倫理委員會審查時間。生物等效性試驗選擇 18名健康受試者，隨機分為兩組，研究采用 2制劑 2周期的 22交叉自身對照試驗設(shè)計，血樣采集時間共 24小時。 會議討論認(rèn)為，本品原料藥氫溴酸高烏甲素系從毒性中藥材高烏頭根中提取的一種生物堿，研究資料顯示本品中雜質(zhì)含量較高，且未對主要雜質(zhì)進(jìn)行定性研究并論證其安全性，建議不予批準(zhǔn)。同時，建議以非書面發(fā)補的方式要求完善以下內(nèi)容：補充 Tmax的統(tǒng)計結(jié)果并解釋差異產(chǎn)生的原因以及對臨床療效及安全性的影響。 會議討論：鑒于生物等效性研究 Tmax與取血點的設(shè)置密切相關(guān)，且以實測數(shù)據(jù)計算時差異較大，雖然是等效性評價的指標(biāo)之一，但并未作為審評中的否定項，且由于腸溶片與腸溶膠囊可能在釋藥機制上存在差異，因此可能會造成 Tmax的差異。 泮托拉唑鈉腸溶膠囊 主要問題： ，血藥 （ CYHS06XXXXX） 濃度個體差異較大。本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用 HPLC法，主峰保留時間約 18min，而本品輔料在、 、 ，現(xiàn)方法學(xué)研究不充分，只分別考察了輔料降解產(chǎn)物和本品降解產(chǎn)物的情況，沒有考察原料藥降解產(chǎn)物情況，無法排除輔料峰干擾本品有關(guān)物質(zhì)檢查的可能性。且目前申報資料也未見體外溶出試驗結(jié) 果證明本品設(shè)計為分散片后溶出顯著加快。建議批準(zhǔn)。同時，采用 EP標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)物質(zhì)檢查方法對本品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，試驗結(jié)果顯示本品穩(wěn)定。 尼美舒利顆粒 （ CYHS06XXXXX） 主要問題：本品處方篩選過于簡單，僅考察了 SDS用量對溶出 度的影響，未考察處方對含量、有關(guān)物質(zhì)等關(guān)鍵質(zhì)控指標(biāo)的影響。 羅紅霉素片 （ CYHS06XXXXX） 本品生物等效性試驗提供的圖譜與臨床研究報告時間不一致，報告時間為 2022年 4月試驗結(jié)束，提供的圖譜顯示樣品測定時間為 2022年 7月。會議討論認(rèn)為：作為復(fù)方制劑，本品在質(zhì)量和穩(wěn)定性研究中未對主藥之一的肌醇的含量進(jìn)行研究，難以控制藥品質(zhì)量；穩(wěn)定性研究中未考察有關(guān)物質(zhì)的變化情況，無法保證藥品在有效期內(nèi)的 穩(wěn)定性。 討論情況：拉米夫定系療效肯定、臨床急需的抗病毒品種，經(jīng)查國家局網(wǎng)站，目 前除進(jìn)口品種外，僅有一家原料獲得批準(zhǔn)，遠(yuǎn)不能滿足制劑需求；考慮到本品有較完善的終點控制，從臨床需求的角度出發(fā)，建議批準(zhǔn)，但建議非書面補充起始原料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)，以保證工藝可控。建議不批準(zhǔn)。本品所用有關(guān)物質(zhì)檢查色譜方法為自建方法，未針對檢測波長和流動相等進(jìn)行系統(tǒng)研究，且堿破壞試驗顯示主峰面積下降約 90％，而未見明顯 降解產(chǎn)物峰。 討論情況：本品穩(wěn)定性研究 中考察了有關(guān)物質(zhì)，且有關(guān)物質(zhì)檢查方法與 2甲基 5硝基咪唑檢查方法相同，根據(jù)有關(guān)物質(zhì)檢查圖譜，可知該已知雜質(zhì)無檢出，同時省所檢驗報告也顯示生產(chǎn)一年的樣品經(jīng)省所檢驗也未檢出 2甲基 5硝基咪唑，總體上分析本品申報資料基本符合國食藥監(jiān)注 [2022]271號文所附《化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》的要求，建議藥學(xué)部分通過。建議不批準(zhǔn)。按照 CP2022版附錄規(guī)定，腔道用沖洗劑需采用注射用水配制，照無菌檢查法進(jìn)行檢查?；谶^ 渡期品種生物等效性審評中同類問題的處理原則，建議本品生物等效性部分通過。 甲磺酸妥舒沙星分散片 （ CXHS07XXXXX） 主要問題： 1）提供的色譜圖目錄標(biāo)示完整，但沒有濃度計算的結(jié)果，無法與報告中的藥時濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行比較； 2）對照藥為普通片，測試藥為分散片，兩者劑型上的差異在報告中沒有體現(xiàn)出來，報告未對 Tmax進(jìn)行統(tǒng)計分析； 3）方差分析結(jié)果表明試驗周期有極顯著差異。 甲磺酸雙氫麥角毒堿注射液（ CYHS06XXXXX） 本品采用過濾除菌及無菌生 產(chǎn)工藝（萬級下的局部百級無菌環(huán)境分裝）來保障產(chǎn)品的無菌，但未進(jìn)行熱壓滅菌工藝的研究，提供的無菌生產(chǎn)工藝的驗證資料也不完全，培養(yǎng)基灌裝試驗的具體操作過程如灌裝體積等還不清楚，制訂的可接受的合格標(biāo)準(zhǔn)也過寬，未提供過濾系統(tǒng)的具體的驗證資料、無菌生產(chǎn)工藝的 GMP證書，故目前的無菌操作工藝的可行性也不能保證。 制備工藝研究不充分。會議討論，建議批準(zhǔn)。本品已經(jīng)參照 BP1993報道的方法得到游離琥珀酸，其熔點與文獻(xiàn)報道一致，紅外光譜與已上市原料一致；同時對二價鐵與三價鐵 的含量進(jìn)行了測定。 琥珀酸亞鐵 （ CYHS06XXXXX） 主要問題：結(jié)構(gòu)確證資料是否充分。現(xiàn)研究資料無法證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性。處方及工藝研究工作存在嚴(yán)重缺陷。 會議 討論：鑒于上述問題，并考慮到葛根素注射液因臨床應(yīng)用不良反應(yīng)問題突出，建議不予批準(zhǔn)。建議不批準(zhǔn)。經(jīng)會議討論，建議不批準(zhǔn)。 輔酶 Q10 （ CYHS07XXXXX） 本品合成工藝研究中發(fā)酵過程沒有任何工藝研究和可靠的過程控制，也沒有提供可靠的純化研究資料，工藝研究存在嚴(yán)重缺陷。 但輔酶 Q10（ 2Z）異構(gòu)體是本品中可能存在的主要雜質(zhì)之一，質(zhì)量研究中未對該異構(gòu)體檢查進(jìn)行研究，不能全面反映藥品質(zhì)量情況。但考慮到本品合成所用兩個起始原料為常用起始原料，已提供了相應(yīng)質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，且起始原料需經(jīng)多步反應(yīng)合成終產(chǎn)品，此種情況一般不要求提供起始原料的工藝過程。建議不予批準(zhǔn)。建議不批準(zhǔn)。同時， TLC法的靈敏度差，方法學(xué)研究顯示光及熱 破壞均未見降解產(chǎn)物斑點，穩(wěn)定性試驗資料顯示樣品經(jīng)加速試驗 6個月及長期放置 9個月未見雜質(zhì)斑點。建議不批準(zhǔn)。因此需特別關(guān)注方法學(xué)研究結(jié)果是否可以證明方法的可行性。會議建議通過，方法需繼續(xù)完善。申報資料顯示本品方法學(xué)研究對 BP收載的已知雜質(zhì)（對氨基酚等）的檢測限等進(jìn)行了考察，提示方法可以控制制劑的主要降解產(chǎn)物。 對乙酰氨基酚口服溶液 (CYHS06XXXXX) 主要問題：本品質(zhì)量研究中有關(guān)物質(zhì)的方法學(xué)驗證結(jié)果表明雜質(zhì)出峰時間過長（ 180min）。 單硝酸異山梨酯葡萄糖注射液（ CXS01XXX） 本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用 HPLC法，檢