【正文】 檢出情況及降解產(chǎn)物與主藥的分離情況。同時(shí)，輔酶 Q10（ 2Z）異構(gòu)體是本品中可能存在的雜質(zhì)之一，但質(zhì)量研究中未對(duì)該異構(gòu)體檢查進(jìn)行研究，不能全面反映藥品質(zhì)量情況。 法莫替丁口腔崩解片 （ CXHL06XXXXX） 本品是采用凍干技術(shù)制備的口腔崩解片，溶出行為應(yīng)較普通片明顯改善，而溶出曲線顯示口崩片與普通片溶出行為無顯著差異，溶出行為較普通片并未改善，現(xiàn)研究結(jié)果與本品的特性不符。 多西他賽注射液 （ CYHS06XXXXX） 本品有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件與同品種經(jīng)嚴(yán)格驗(yàn)證的色譜條件不一致；同時(shí)，本品長(zhǎng)期留樣在 25℃ 進(jìn)行，且試驗(yàn)結(jié)果提示各項(xiàng)指標(biāo)無明顯變化，而多數(shù)同品種試驗(yàn)結(jié)果均顯示本品對(duì)熱不穩(wěn)定，長(zhǎng)期留樣在 2－ 8℃ 進(jìn)行。綜上，建議批準(zhǔn)。 苯磺酸氨氯地平口腔崩解片（ CXHL06XXXXX） 主要問題：（ 1）魔芋膠是否可用于藥品；（ 2）處方的合理性。限度為單個(gè)雜質(zhì) %、總雜質(zhì) %，與已上市同品種限度相同。未針對(duì) E異構(gòu)體、氨曲南開環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn)證，但根據(jù)圖譜顯示的各雜質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間基本可以判斷所用方法能夠分離三個(gè)已知雜質(zhì)。）－甲醇＝ 75： 25，檢測(cè)波長(zhǎng) 254nm，與其他經(jīng)充分驗(yàn)證的有關(guān)物質(zhì)檢查條件相比，水相濃度略做調(diào)整，流動(dòng)相比例略做調(diào)整 。會(huì)議討論認(rèn)為方法可行。 會(huì)議討論：（ 1）基于文獻(xiàn)調(diào)研和品種情況分析，目前國內(nèi)外對(duì)單 環(huán)類 β－內(nèi)酰胺抗生素的聚合物研究尚不充分，未對(duì)氨曲南聚合物的產(chǎn)生情況有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，未檢索到氨曲南聚合物的相關(guān)文獻(xiàn)；同時(shí)各國藥典收載的氨曲南及制劑中也未對(duì)聚合物或二聚體、三聚體等進(jìn)行控制（阿莫西林鈉等明確會(huì)產(chǎn)生聚合物的品種則多采用梯度洗脫控制二聚體等）。 本品僅在質(zhì)量研究中考察了樣品的溶出行為，采用槳法，100rpm，選擇含 %的十二烷基硫酸鈉水溶液為介質(zhì)；但是，已上市原劑型一般采用槳法， 50rpm， ，現(xiàn)溶出度檢查條件不合理，可能無法分辨不同質(zhì)量制劑的溶出行為的差異，也無法對(duì)本品與已上市原劑型的溶出行為進(jìn)行比較。 需要指出的是，案例分析是針 對(duì)某一具體品種存在的主要問題，反映當(dāng)前階段專家、藥品審評(píng)中心對(duì)相關(guān)問題的認(rèn)識(shí)和處理意見，申請(qǐng)人在以后的研發(fā)工作中要注意避免類似問題的發(fā)生，但更重要的是要按照現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》和相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求，切實(shí)做到研究工作和申報(bào)資料的真實(shí)、規(guī)范、科學(xué)、系統(tǒng)?，F(xiàn)有關(guān)物質(zhì)檢查方法無法證明本品的穩(wěn)定性。限度為單個(gè)雜質(zhì) %、總雜質(zhì) %，嚴(yán)于已上市同品種限度單個(gè)雜質(zhì) %、總雜質(zhì)%。未針對(duì)氨曲南開環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn)證，但根據(jù)圖譜顯示的各雜質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間基本可以判斷所用方法能夠分離三個(gè)已知雜質(zhì)。 4）注射用氨曲南 CYHS06XXXXX 色譜條件：磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀 ，加水溶解并稀釋至 1000ml，用 1M磷酸溶液調(diào)節(jié) pH值為 177。未針對(duì)氨曲南開環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn)證，但結(jié)合中心以前對(duì)該品種的調(diào)研情況和審評(píng)要點(diǎn)，認(rèn)為該方法也可較好檢查有關(guān)物質(zhì)，各雜質(zhì)分離度好，分析時(shí)間適宜，各已知雜質(zhì)的響應(yīng)較為接近。研究資料還顯示，奧利司他的主要降解產(chǎn)物是脫羧反應(yīng)生成的烯烴和進(jìn)一步的水解產(chǎn)物。 會(huì)議討論：（ 1）丙泊酚為 2， 6二異丙基苯酚，結(jié)構(gòu)較為簡(jiǎn)單，合成工藝也較為成熟，文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線一般以苯酚為起始原料，經(jīng)與丙烯或者異丙醇發(fā)生傅克烴基化反應(yīng)即得。申報(bào)資料顯示本品方法學(xué)研究對(duì) BP收載的已知雜質(zhì)（對(duì)氨基酚等）的檢測(cè)限等進(jìn)行了考察，提示方法可以控制制劑的主要降解產(chǎn)物。同時(shí)， TLC法的靈敏度差，方法學(xué)研究顯示光及熱 破壞均未見降解產(chǎn)物斑點(diǎn)，穩(wěn)定性試驗(yàn)資料顯示樣品經(jīng)加速試驗(yàn) 6個(gè)月及長(zhǎng)期放置 9個(gè)月未見雜質(zhì)斑點(diǎn)。 但輔酶 Q10（ 2Z）異構(gòu)體是本品中可能存在的主要雜質(zhì)之一，質(zhì)量研究中未對(duì)該異構(gòu)體檢查進(jìn)行研究，不能全面反映藥品質(zhì)量情況。 會(huì)議 討論：鑒于上述問題，并考慮到葛根素注射液因臨床應(yīng)用不良反應(yīng)問題突出，建議不予批準(zhǔn)。本品已經(jīng)參照 BP1993報(bào)道的方法得到游離琥珀酸，其熔點(diǎn)與文獻(xiàn)報(bào)道一致，紅外光譜與已上市原料一致；同時(shí)對(duì)二價(jià)鐵與三價(jià)鐵 的含量進(jìn)行了測(cè)定。 甲磺酸妥舒沙星分散片 （ CXHS07XXXXX） 主要問題： 1）提供的色譜圖目錄標(biāo)示完整，但沒有濃度計(jì)算的結(jié)果，無法與報(bào)告中的藥時(shí)濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行比較； 2）對(duì)照藥為普通片，測(cè)試藥為分散片，兩者劑型上的差異在報(bào)告中沒有體現(xiàn)出來，報(bào)告未對(duì) Tmax進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析； 3）方差分析結(jié)果表明試驗(yàn)周期有極顯著差異。 討論情況：本品穩(wěn)定性研究 中考察了有關(guān)物質(zhì)，且有關(guān)物質(zhì)檢查方法與 2甲基 5硝基咪唑檢查方法相同，根據(jù)有關(guān)物質(zhì)檢查圖譜，可知該已知雜質(zhì)無檢出，同時(shí)省所檢驗(yàn)報(bào)告也顯示生產(chǎn)一年的樣品經(jīng)省所檢驗(yàn)也未檢出 2甲基 5硝基咪唑，總體上分析本品申報(bào)資料基本符合國食藥監(jiān)注 [2022]271號(hào)文所附《化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》的要求，建議藥學(xué)部分通過。會(huì)議討論認(rèn)為：作為復(fù)方制劑，本品在質(zhì)量和穩(wěn)定性研究中未對(duì)主藥之一的肌醇的含量進(jìn)行研究，難以控制藥品質(zhì)量；穩(wěn)定性研究中未考察有關(guān)物質(zhì)的變化情況，無法保證藥品在有效期內(nèi)的 穩(wěn)定性。建議批準(zhǔn)。 會(huì)議討論：鑒于生物等效性研究 Tmax與取血點(diǎn)的設(shè)置密切相關(guān)，且以實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)計(jì)算時(shí)差異較大，雖然是等效性評(píng)價(jià)的指標(biāo)之一，但并未作為審評(píng)中的否定項(xiàng)，且由于腸溶片與腸溶膠囊可能在釋藥機(jī)制上存在差異，因此可能會(huì)造成 Tmax的差異。如果上述圖譜檢測(cè)的是兩次試驗(yàn)的血樣（即交叉給藥后的血樣），本品生物等效性試驗(yàn)的時(shí)間會(huì)更早于倫理委員會(huì)審查時(shí)間。 請(qǐng)針對(duì)省藥檢所復(fù)核意見，進(jìn)一步完善相關(guān)研究工作，申報(bào)生產(chǎn)時(shí)提供相關(guān)研究資料并修訂完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。建議不批準(zhǔn)。經(jīng)會(huì)議討論認(rèn)為，本品所采用的有關(guān)物質(zhì)檢查方法可以檢出 2’雙納洛酮，從提供的 圖譜看，樣品質(zhì)量能夠達(dá)到美國藥典及已上市同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，故建議批準(zhǔn)，同時(shí)建議以下問題在校核質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)完善：按照美國藥典同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，修訂完善本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法的描述，注意增加鑒別溶液、 2’雙納洛酮的相對(duì)保留時(shí)間等內(nèi)容，同時(shí)限度要求應(yīng)包括 2’雙納洛酮、其他單一雜質(zhì)及其他總雜質(zhì)限度。 會(huì)議討論認(rèn)為，根據(jù)所提供的資料，本品采用無菌生產(chǎn)工藝的依據(jù)不充分，且本品的生產(chǎn)條件尚無法達(dá)到無菌生產(chǎn)的要求。 注射用 12種復(fù)合維生素 （ CYHS05XXXXX） 申報(bào)資料中說明按照 EP、 USP制訂了吐溫 80的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，但其標(biāo)準(zhǔn)尚存在缺陷，例如缺少二氧六環(huán)、環(huán)氧乙烷、 2氯乙醇、乙二醇和二甘醇總量的檢查，未對(duì)所含的其他脂肪酸予以必要的控制等。經(jīng)討論，鑒于本品療效肯定，市場(chǎng)有較大的需求，現(xiàn)企業(yè)擬定的標(biāo)準(zhǔn)不低于現(xiàn)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也為進(jìn)一步提升國內(nèi)對(duì)該產(chǎn)品的質(zhì)控要求，建議批準(zhǔn)但需參照國外藥典標(biāo)準(zhǔn)方法完善本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法并加強(qiáng)對(duì)已知雜質(zhì)的控制。但不是通過消耗自身而發(fā)揮作用的其他輔料例如助溶劑，本次集中審評(píng)沒有要求必須進(jìn)行含量測(cè)定，且助溶劑的作用可以通過制劑的復(fù)溶等檢查進(jìn)行控制。 本品未對(duì)其他雜質(zhì)進(jìn)行研究和控制，建議不批準(zhǔn)。本品長(zhǎng)期 12月穩(wěn)定性資料結(jié)果顯示單個(gè)雜質(zhì)為 %，總雜質(zhì)為 %，在現(xiàn)行版國家標(biāo)準(zhǔn)及國外藥典限度以內(nèi)（國內(nèi)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)以及英國藥典注射液標(biāo)準(zhǔn)均要求總雜質(zhì)在 %以內(nèi)）。申報(bào)資料顯示 290nm下主要已知雜質(zhì)和降解產(chǎn)物為最大吸收波長(zhǎng)，且同類產(chǎn)品依托泊苷原料藥 BP采用 285nm檢查有關(guān)物質(zhì)，因此，現(xiàn)檢測(cè)波長(zhǎng)選擇也有一定試驗(yàn)依據(jù)。 注射用鹽酸左布比卡因 （ CXHS07XXXXX） 本品未對(duì)已知雜質(zhì) 2， 6－二甲基苯胺（主要降解產(chǎn)物）進(jìn)行研究，同時(shí)穩(wěn)定性研究中缺少右旋異構(gòu)體的考察，會(huì) 議討論建議不批準(zhǔn)。 、生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)能代表大生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量。與此相關(guān)的還有可能是分析方法靈敏度不夠，延長(zhǎng)取血時(shí)間后血藥濃度低于定量下限。 本品分析方法的定量下限為 ，而本品試驗(yàn)藥物和參比制劑的 Cmax分別為177。 ：主要存在于半衰期較長(zhǎng)的藥，如半衰期過長(zhǎng)，建議采用平行組設(shè)計(jì)。 ：應(yīng)根據(jù)具體情況，對(duì)含藥生物樣品在室溫、冰凍或凍融條件下以及不同存放時(shí)間進(jìn)行穩(wěn)定性考察，以確定生物樣品的存放條件和時(shí)間。 3）標(biāo)準(zhǔn)曲線與定量下限：如標(biāo)準(zhǔn)曲線上限過高，導(dǎo)致曲線斜率發(fā)生變化；定量下限過高，靈敏度差，導(dǎo)致后面的多個(gè)取血點(diǎn)不能檢出血藥濃度，分析方法不能滿足檢測(cè)要求。 典型案例： 品種 問題 奧美 本品生物等效性試驗(yàn)，方法學(xué)驗(yàn)證顯示，高濃度組日間變異已經(jīng)超過 15％，說明 拉唑腸溶片 該方法的準(zhǔn)確性較差，結(jié)果：試驗(yàn)藥和參比制劑的 Cmax(ng/ml)分別為177。 1. 提供的試驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性： 應(yīng)提供每個(gè)受試者、每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度值（受試制劑和參比制劑） 應(yīng)提供每一時(shí)間點(diǎn)的平均血藥濃度、標(biāo)準(zhǔn)差 提供每 個(gè)受試者的血藥濃度－時(shí)間曲線、平均血藥濃度－時(shí)間曲線和各時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度標(biāo)準(zhǔn)差 提供必要的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)： Cmax 、 Tmax、 AUC0→t 、 AUC0→∞ 數(shù)據(jù)處理：對(duì)試驗(yàn)所得數(shù)據(jù)處理應(yīng)采用正確統(tǒng)計(jì)和分析方法。 。 對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)源于試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性和完整性，本次審評(píng)中，試驗(yàn)數(shù)據(jù)的 問題有如下幾個(gè)方面： ：主要表現(xiàn)在對(duì)用藥前的取血點(diǎn)未進(jìn)行檢測(cè)，而直接以 0表示；對(duì)低于定量下限的數(shù)據(jù)計(jì)為實(shí)測(cè)值（或 0），導(dǎo)致數(shù)據(jù)處理的偏差；缺少應(yīng)該提供的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)等。其 SD遠(yuǎn)大于均值，該分析方法不能滿足生物樣本檢測(cè)的要求。 177。 ：應(yīng)考察高、中、低 3 個(gè)濃度的提取回收率，其結(jié)果應(yīng)當(dāng)精密和可重現(xiàn)。應(yīng)參照指導(dǎo)原則中對(duì)方法學(xué)的相關(guān)要求開展相應(yīng)的研究，并提供方法學(xué)驗(yàn)證的資料。有 4例在最后一個(gè)取樣點(diǎn)已無法測(cè)到血藥濃度，本方法的靈敏度不能滿足生物樣本的檢測(cè)要求。 177。 。通常，需要通過試驗(yàn)設(shè)計(jì)（如足夠的例數(shù)、交叉設(shè)計(jì)、受試者控制等）、對(duì)分