【文章內容簡介】 尼扎替丁在水中微溶，但在 ，本品設計為分散片的依據(jù)不是很充分。且目前申報資料也未見體外溶出試驗結 果證明本品設計為分散片后溶出顯著加快。此外，本品有關物質檢查方法學研究資料無法證明其可行性。本品有關物質檢查采用 HPLC法，主峰保留時間約 18min，而本品輔料在、 、 ，現(xiàn)方法學研究不充分，只分別考察了輔料降解產物和本品降解產物的情況，沒有考察原料藥降解產物情況，無法排除輔料峰干擾本品有關物質檢查的可能性。建議不批準。 泮托拉唑鈉腸溶膠囊 主要問題： ，血藥 （ CYHS06XXXXX） 濃度個體差異較大。 Tmax作非參數(shù)檢驗統(tǒng)計分析，審評時計算 Tmax非參數(shù)檢驗 P=，差異有統(tǒng)計學意義。 會議討論：鑒于生物等效性研究 Tmax與取血點的設置密切相關，且以實測數(shù)據(jù)計算時差異較大，雖然是等效性評價的指標之一，但并未作為審評中的否定項，且由于腸溶片與腸溶膠囊可能在釋藥機制上存在差異，因此可能會造成 Tmax的差異。因此，建議批準。同時，建議以非書面發(fā)補的方式要求完善以下內容：補充 Tmax的統(tǒng)計結果并解釋差異產生的原因以及對臨床療效及安全性的影響。 氫溴酸高烏甲素注射液 （ CYHS06XXXXX） 補充質量研究資料中，對自制三批樣品與本品原料以及已經上市兩批樣品進行了有關物質測定，結果如下： 自制樣品的單個雜質： %，總雜質： %； 本品原料單個雜質： %，總雜質： %； 上市樣品 1的單個雜質： %，總雜質： %； 上市樣品 2的單個雜質： %，總雜質： %； 本品穩(wěn)定性試驗中有關物質基本沒有變化，單個雜質%，總雜質： %. 本品原料藥標準規(guī)定：單個雜質峰不得過 %，未規(guī)定總雜質峰限度。 會議討論認為，本品原料藥氫溴酸高烏甲素系從毒性中藥材高烏頭根中提取的一種生物堿，研究資料顯示本品中雜質含量較高，且未對主要雜質進行定性研究并論證其安全性，建議不予批準。 雙氯芬酸鈉緩釋膠囊（ CYHS06XXXXX） 本品申報資料中倫理委員會批件顯示的會議日期（打印方式）為 2022年 8月 25日，專家簽名日期（打印方式）為 2022年 8月 25日。生物等效性試驗選擇 18名健康受試者，隨機分為兩組，研究采用 2制劑 2周期的 22交叉自身對照試驗設計，血樣采集時間共 24小時。提供 的 20％圖譜包括受試者 C0－C2受試者 E0－ E2受試者 H0－ H24和受試者 M0－ M24，HPLC圖譜顯示受試者最早的試驗時間為 2022年 8月 24日早11： 00，考慮到血樣采集時間為 24小時和考慮到受試者 A和B的檢測應比這一時間更早，可以判定本品生物等效性試驗時間早于倫理委員會審查時間。如果上述圖譜檢測的是兩次試驗的血樣（即交叉給藥后的血樣），本品生物等效性試驗的時間會更早于倫理委員會審查時間。經討論，建議不批準。 替硝唑注射液 （ CYHS06XXXXX） 本品實際為替硝唑氯化鈉注射 液，氯化鈉含量測定是其重要質控指標之一，而本品質量研究中未對氯化鈉含量測定進行研究，也未對滲透壓進行考察，研究內容不全面。建議不批準。 西羅莫司分散片（ CXHL07XXXXX） 主要問題：本品申報資料顯示中試放大樣品每個規(guī)格僅一批，且批量僅有 2500片。 會議討論：本品為報臨床的 5類藥，且為普通制劑，規(guī)模問 題可在申報生產時關注。建議以下問題留在臨床批件中： 《藥品注冊管理辦法》第四十七條規(guī)定：對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請，應當采用新技術以提高藥品的質量和安全性，且與原劑 型比較有明顯的臨床應用優(yōu)勢。因此請慎重考慮本品劑型選擇的合理性，如擬對本品繼續(xù)研究，申報生產時請?zhí)峁┏浞謹?shù)據(jù)以說明本品優(yōu)勢。 請針對省藥檢所復核意見，進一步完善相關研究工作，申報生產時提供相關研究資料并修訂完善質量標準。同時，請對有關物質檢查方法進行深入研究，注意考察所用檢查方法是否能夠有效檢出西羅莫司的主要降解產物 “secorapamycin”等已知雜質。 請注意進行中試放大研究，臨床研究用樣品應在符合 GMP條件的車間生產。 西羅莫司片（ CXHS07XXXXX） 主要問題：本品生物等效性研 究的采樣時間不夠（ 144小時），試驗制劑和參比制劑生物不等效。會議討論認為，本品生物等效性研究結果顯示，西羅莫司片劑生物利用度高于口服溶液劑， tmax較口服溶液劑長，該結果與原研廠說明書內容一致。文獻資料顯示，西羅莫司很難通過藥代動力學的方法證明其等效，需要通過臨床試驗來證明片劑和口服溶液的臨床等價。因此，建議本品從 “專項擬批準 ”的通道返回部門，由部門根據(jù)產品的具體特點考慮最后的處理結論。 硝酸咪康唑栓（ CYHS06XXXXX） 本品采用 TLC法檢測有關物質，穩(wěn)定性研究未提供一張薄層色譜照片，無法 評價本品的穩(wěn)定性。建議不批準。 纈沙坦氫氯噻嗪分散片 （ CXHS07XXXXX） 本品第一次申報因省所檢驗不合格撤回（含量偏高），再次申報時仍采用原等效性試驗資料。經核對，兩次申報時省所復核樣品的批號以及生物等效性試驗所用樣品批號情況如下： 生物等效性試驗樣品批號： 05XXXX（自檢合格） 第一次申報送檢批號（省所檢驗不合格）： 06XX0 06XX006XX03 第二次申報送檢批號： 07XX0 07XX0 07XX04 經會議討論認為，本品生物等效性研究所用樣品為 自檢合格產品，未經省所檢驗，符合《藥品注冊管理辦法》的有關規(guī)定，因此認可本試驗，建議批準。 胸腺五肽（ CYHS06XXXXX） 主要問題： 本品質量研究及穩(wěn)定性試驗圖譜信息過少，圖譜僅提供了峰面積（缺少保留時間等信息），或僅提供了保留時間（缺少峰面積等信息）。 本品有關物質檢查采用 HPLC法，方法學研究不充分，未考察氧化降解產物的檢出情況及其與主成分的分離情況，且圖譜顯示主峰保留時間在 3min－ 8min范圍變動，提示方法耐用性差，可能影響主成分峰與相鄰雜質峰的分離。 會議討論建議不批準 。 鹽酸利托君注射液（ CYHS05XXXXX） 本品處方中使用亞硫酸氫鈉作為抗氧化劑，每支 5mg，未對亞硫酸氫鈉含量進行研究和控制，建議不批準。 鹽酸納洛酮注射液（ CYHS05XXXXX） 本品有關物質檢查未針對已知雜質 2’雙納洛酮進行研究，但本品有關物質檢查所用色譜條件與美國藥典以及已上市同品種注冊標準中 2’雙納洛酮檢查的色譜條件完全相同（上述標準中僅控制了 2’雙納洛酮，未控制其他雜質）。經會議討論認為，本品所采用的有關物質檢查方法可以檢出 2’雙納洛酮，從提供的 圖譜看，樣品質量能夠達到美國藥典及已上市同品種質量標準的要求，故建議批準，同時建議以下問題在校核質量標準時完善：按照美國藥典同品種質量標準，修訂完善本品有關物質檢查方法的描述，注意增加鑒別溶液、 2’雙納洛酮的相對保留時間等內容，同時限度要求應包括 2’雙納洛酮、其他單一雜質及其他總雜質限度。 鹽酸帕羅西汀（ CYHS07XXXXX） 主要問題： 起始原料結構復雜，有兩個手性中心，申報單位直接購買，未提供質量控制資料。 沒有對構型進行全面確證，僅有比旋度測定，證據(jù)不足。 會議討 論認為，本品的質量研究比較完善，采用對照品法控制了多個已知雜質，限度要求也比已上市同品種嚴格，同時根據(jù)提供的核磁共振氫譜和比旋度數(shù)據(jù)、結合異構體檢查研究工作可以判定本品構型正確，故建議批準，同時按非書面發(fā)補請申報單位提供起始原料的詳細制備工藝、質控標準與質檢報告。 鹽酸索他洛爾注射液 （ CYHS06XXXXX） 補充資料中本品生產工藝修改為無菌灌裝工藝，生產條件為在萬級潔凈區(qū)配液，萬級背景下局部 100級潔凈區(qū)灌封。進行了除菌過濾系統(tǒng)驗證及培養(yǎng)基模擬灌裝試驗，申請人沒有提供具體研究資料，僅簡述了試驗 結果如下： 除菌過濾系統(tǒng)驗證：相容性測試、完整性測試、微生物截留測試結果均符合規(guī)定。 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗：在線灌裝 3批（ 3000支 /批），檢查均符合規(guī)定。未提供可以進行無菌生產的 GMP證明文件。 會議討論認為，根據(jù)所提供的資料，本品采用無菌生產工藝的依據(jù)不充分，且本品的生產條件尚無法達到無菌生產的要求。建議不予批準。 鹽酸托烷司瓊氯化鈉注射 （ CXHS05XXXXX) 已上市同品種有關物質檢查采用兩種方法：（ 1） TLC法。（ 2） HPLC法，梯度洗脫。本品有關物質檢查方法與上述方法有較大 差異，也未針對本品的降解產物進行研究和考察，現(xiàn)方法學研究資料無法證明方法的可行性。建議不批準。 鹽酸乙胺丁醇（ CYHS06XXXXX） 主要問題：重要起始原料右旋－ 2－氨基丁醇無質量標準、生產工藝。 討論情況：該原料系常見的結構簡單的化工原料，工藝和質控較為成熟，申報資料中明確了（＋） 2－氨基丁醇的來源并提供了檢驗報告，且所附檢驗報告已顯示對其有較全面的質控，建議批準，同時建議在批件中注明：本品規(guī)?；a時，請注意 積累相關數(shù)據(jù)，繼續(xù)完善起始原料右旋－ 2－氨基丁醇的質量控制，以及生產過程控制。 注射用 12種復合維生素 （ CYHS05XXXXX） 申報資料中說明按照 EP、 USP制訂了吐溫 80的內控標準，但其標準尚存在缺陷，例如缺少二氧六環(huán)、環(huán)氧乙烷、 2氯乙醇、乙二醇和二甘醇總量的檢查，未對所含的其他脂肪酸予以必要的控制等。但同時審評的該申請人申請的另一品種已參照國內外藥典標準完善了內控標準，包括了上述檢查項，并提供了詳細的方法學研究資料，經專家審評會議審評認為內控標準可行?？紤]到本品兩次發(fā)補中均未就吐溫 80內控標準問題提出要求，且申請人在另一品種的補充資料中已完善了吐溫 80的內控標準，并提 供了詳細的方法學研究資料，本品中所用吐溫 80可一并執(zhí)行該內控標準，故建議批準。 注射用 13種復合維生素 （ C