雜質(zhì)研究及案例分析藥品審評中心主講人：張玉琥(編輯修改稿)
2025-02-02 05:23 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 OOO NF, H C l , 1 / 2 H 2 O? 例：鹽酸帕羅西汀 ? 雜質(zhì) G：遺傳毒性雜質(zhì)，為工藝雜質(zhì) ? EP、 USP均規(guī)定該雜質(zhì)不得過 1ppm ? 具體品種：根據(jù)采用的工藝進行分析，是否存在該雜質(zhì) ? 如果存在，應(yīng)研究建立適當?shù)姆椒ㄟM行控制， ? 限度：不得過 1ppm N C H 3F超過目標限度時的考慮 ? 采取措施降低雜質(zhì)至目標限度以下（首選） ? 完善精制方法 ? 優(yōu)化合成工藝 ? 控制原料及中間體的純度 ? 變更合成路線 ? 完善包裝及貯藏條件（針對降解產(chǎn)物） ? 完善制劑處方工藝（針對降解產(chǎn)物） ? 進行雜質(zhì)安全性研究 ? 采用含有雜質(zhì)的原料藥或制劑 ? 采用分離的雜質(zhì)單體 超過目標限度時的考慮 ? 雜質(zhì)結(jié)構(gòu)決策樹 ? ..\..\化學(xué)藥品指導(dǎo)原則 \化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 .pdf 仿制藥雜質(zhì)研究的特點 ? 參考信息：被仿產(chǎn)品的相關(guān)信息（質(zhì)量標準、實測結(jié)果等） ? 目標：雜質(zhì)水平不超過被仿產(chǎn)品 ? 雜質(zhì)對比研究：重要的研究手段 ? 前提：被仿品的雜質(zhì)已得到充分研究，安全性已得到論證 仿制藥雜質(zhì)研究的特點 ? 雜質(zhì)對比研究結(jié)果分析 ? 雜質(zhì)譜與被仿品一致或雜質(zhì)種類較被仿品少，無超過鑒定限度的新雜質(zhì)；各雜質(zhì)含量不超過被仿品 ? —— 試制品的雜質(zhì)控制達到了研究目標 ? 雜質(zhì)譜與被仿品一致或雜質(zhì)種類較被仿品少，無超過鑒定限度的新雜質(zhì)；但已知雜質(zhì)含量超過了被仿品 ? —— 改進工藝，降低雜質(zhì)含量 仿制藥雜質(zhì)研究的特點 ? 雜質(zhì)對比研究結(jié)果分析 ? 雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有超過鑒定限度的新雜質(zhì)；但已知雜質(zhì)含量不超過被仿品 ? —— 鑒定新雜質(zhì)結(jié)構(gòu) ? —— 分析其產(chǎn)生原因，改進工藝，降低雜質(zhì)含量至鑒定限度以下 ? —— 若通過改進工藝，雜質(zhì)含量不能降低至鑒定限度以下，應(yīng)根據(jù)雜質(zhì)研究決策樹，進行后續(xù)研究。 仿制藥雜質(zhì)研究的特點 ? 雜質(zhì)對比研究結(jié)果分析 ? 雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有超過鑒定限度的新雜質(zhì)；且已知雜質(zhì)含量亦超過被仿品 ? —— 改進工藝，降低雜質(zhì)水平 ? 工藝路線：起始原料，中間體質(zhì)量控制；反應(yīng)條件的控制；精制方法等。 仿制藥雜質(zhì)研究的特點 ? 雜質(zhì)限度的確定 ? 指導(dǎo)原則要求 ? 被仿品質(zhì)量標準（該質(zhì)量標準是否完善） ? 被仿品實測結(jié)果（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量） ? 試制樣品研究結(jié)果（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量） ? 相關(guān)文獻資料 雜質(zhì)研究與其它研究之間關(guān)系 ? 與原料藥制備工藝研究 ? 制備工藝決定雜質(zhì)水平（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量） ? 雜質(zhì)研究結(jié)果驗證制備工藝的可行性 ? 雜質(zhì)結(jié)構(gòu)結(jié)果為優(yōu)化制備工藝提供重要信息 ? 雜質(zhì)檢查方法的驗證需制備工藝相關(guān)信息的支持 雜質(zhì)研究與其它研究之間關(guān)系 ? 與制劑處方工藝研究 ? 處方工藝對雜質(zhì)水平有重要影響 ? 在原料藥符合要求的前提下，制劑的處方工藝實際 上決定了產(chǎn)品的雜質(zhì)水平是否可接受 ? 雜質(zhì)研究是評價處方工藝合理可行性的重要依據(jù) ? 雜質(zhì)結(jié)構(gòu)結(jié)果為優(yōu)化制備工藝提供重要信息 ? 若制劑中雜質(zhì)水平超過預(yù)期目標，應(yīng)改進完善處方工藝 雜質(zhì)研究與其它研究之間關(guān)系 ? 與穩(wěn)定性研究 ? 雜質(zhì)研究（降解途徑、降解產(chǎn)物）是穩(wěn)定性研究的重要內(nèi)容 ? 是貯藏條件選擇的重要依據(jù) ? 穩(wěn)定性研究中雜質(zhì)考察結(jié)果是評價制劑處方工藝合理可行性的重要依據(jù) ? 雜質(zhì)限度需要結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果確定（在符合安全性要求的前提下） 三、案例分析 ? 阿托伐她汀鈣雜質(zhì)研究 ? 羅庫溴銨雜質(zhì)研究 ? 鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)
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