雜質(zhì)研究及案例分析藥品審評中心主講人：張玉琥-資料下載頁
2025-01-06 05:23本頁面
【正文】 溴銨雜質(zhì)結構 .doc ? HPLC法，控制雜質(zhì) A不得過 ％；雜質(zhì) B，雜質(zhì) C不得過 ％；雜質(zhì)D、 E、 F、 G、 H不得過 ％；其他單一雜質(zhì)不得過 ％；總雜質(zhì)不得過 ％ ? 雜質(zhì)譜分析 ? 在前述合成工藝下， EP中的八個雜質(zhì)均可能出現(xiàn) ? 雜質(zhì) A、 B、 D、 E、 F、 G 工藝雜質(zhì) ? 雜質(zhì) C、 H：工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì) 羅庫溴銨雜質(zhì)研究 ? 申報品種的雜質(zhì)研究情況 ? 品種 1 ? 采 用 EP色譜條 件，實 測最 大雜 質(zhì)約 ％ ， 總 雜質(zhì)約 ％。未 進 行 雜質(zhì) 定性 研究，限度定為單個雜質(zhì) ％，總雜質(zhì) ％ ? 品種 2 ? 參照 EP色譜條件，實測最大雜質(zhì)約 ％，總雜質(zhì)約 ％，未進行雜質(zhì)定性研究，限度定為單個雜質(zhì) ％，總雜質(zhì) ％ ? 存在問題 ? 雜質(zhì)研究不深入：未進行雜質(zhì)譜分析，未進行方法驗證，雜質(zhì)限度缺乏依據(jù) 羅庫溴銨雜質(zhì)研究 ? 申報品種的雜質(zhì)研究情況 ? 品種 3 ? 采 用 EP色譜條 件，對雜質(zhì) A、 G、 C進行了方法學研究 ? 品種 4 ? 對 EP色譜 柱進行了變更，對雜質(zhì) A、 B、 C、 F、 G進行了方法學研究 ? 存在問題 ? 雜質(zhì)譜分析不充分，方法學驗證不完善。 ? 應參考 EP，至少對八個雜質(zhì)進行研究。 鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究 ? 基本情況 ? 為 β1受體阻滯劑，是心血管臨床常用藥物之一 ? 原研發(fā)企業(yè)為百特公司 ? 國內(nèi)外均已上市，劑型為注射液 ? 目前國內(nèi)上市產(chǎn)品為仿制產(chǎn)品 ? 原料藥及其制劑質(zhì)量標準均未收入藥典（中國藥典及國外藥典） 鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究 ? 雜質(zhì)控制標準 ? 原料藥國家標準 WS1(X232)2022Z ? TLC法，雜質(zhì)不得過 ％ ? 注射液國家標準 WS1（ X272） 2022Z未控制有關物質(zhì) 鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究 ? 雜質(zhì)譜分析 ? 本品原料藥為苯丙酸甲酯衍生物，酯類藥物易水解，在水溶液不穩(wěn)定，主要降解產(chǎn)物為酯鍵水解產(chǎn)物。 C H 2 C H 2 C O O C H 3O C H 2 C H C H 2 N H C HO HC H 3C H 3, H C l鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究 ? 進一步分析 ? 通過文獻調(diào)研，該雜質(zhì)是鹽酸艾司洛爾在體內(nèi)代謝產(chǎn)物，無安全性問題 ? 對比研究 ? 對試制的注射液進行了檢驗，顯示貯藏期間水解產(chǎn)物增加比較明顯；經(jīng)對比研究，原發(fā)廠產(chǎn)品中該雜質(zhì)含量也比較高。 ? 限度確定 ? 根據(jù)對比研究結果，參照原發(fā)廠產(chǎn)品中該已知雜質(zhì)水平及穩(wěn)定性試驗結果，確定了質(zhì)量標準中該已知雜質(zhì)限度 鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究 ? 其他雜質(zhì) ? 另外在制劑中檢出了超過 ％（鑒定限度）的另一雜質(zhì)，該雜質(zhì)在穩(wěn)定性試驗中未見增加。 ? 分析來源：系由原料藥引入，所用原料藥中存在該雜質(zhì)，含量與制劑中一致。 ? 后續(xù)措施 ? —— 鑒定結構，并分析原料藥制備工藝，證實為工藝雜質(zhì)。 ? —— 對原料藥進行了精制處理，使該雜質(zhì)含量降低至 ％以下。 四、小結 ? 雜質(zhì)研究中存在的主要問題 ? 雜質(zhì)譜未分析或分析不到位，致雜質(zhì)研究缺乏針對性 ? 研究所用方法不可行，不能有效檢出藥品中存在的雜質(zhì)，或未進行充分的檢查方法比較、優(yōu)選和驗證研究，提供的研究資料不能證明方法的可行性 ? 雜質(zhì)限度的確定缺乏充分依據(jù)，忽視雜質(zhì)的歸屬和安全性論證，切實保證藥品的質(zhì)量和安全性 ? 仿制藥需要充分關注與被仿產(chǎn)品的雜質(zhì)對比研究。關注被仿產(chǎn)品的合理選擇 ? 若雜質(zhì)種類或含量超出預期，建議首先考慮完善原料藥制備工藝、制劑處方工藝，降低雜質(zhì)水平 ? 需要進一步加強雜質(zhì)研究的深入性、系統(tǒng)性 ? 充分重視雜質(zhì)譜分析，雜質(zhì)譜分析是雜質(zhì)研究進一步工作的基礎 ? 重視方法的優(yōu)選、比較研究，重視方法的驗證研究。即使采用藥典等收載的公認方法，也應進行適用性驗證，切實保證方法的可行性 ? 重視雜質(zhì)限度確定的安全性依據(jù)，切實保證
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