【正文】 、 粘膜注射：局部注射刺激 性 、 全身過(guò)敏性等試驗(yàn) 皮膚外用：皮膚刺激性 、 過(guò)敏性試驗(yàn)； 有的還需光敏毒性試驗(yàn)或需考慮局部吸 收試驗(yàn) 二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理 其它毒性 ? 刺激性試驗(yàn) 刺激性是指動(dòng)物經(jīng)血管給予受試藥物后 ， 動(dòng)物局部產(chǎn)生的可逆性的血管和周?chē)M織損傷的改變 。 二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理 生殖毒性 二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理研究 致癌性 致癌性試驗(yàn) 致癌試驗(yàn) ? 檢測(cè)受試藥物對(duì)動(dòng)物的潛在致瘤性 ? 藥物是否進(jìn)行該試驗(yàn)應(yīng)在獲得一定的相關(guān)信息后才能確定 人群最長(zhǎng)用藥的時(shí)間及遺傳毒理學(xué)、重復(fù)給藥毒性等相關(guān)結(jié)果 重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)可能顯示受試藥物具有免疫抑制特性、激素活性或 考慮對(duì)人類(lèi)是一種危險(xiǎn)因子時(shí)，都應(yīng)慎重考慮進(jìn)行有關(guān)的致癌試驗(yàn)。 ? 根據(jù)臨床用藥次數(shù) 、 適應(yīng)證和擬用人群決定是否進(jìn)行該試驗(yàn) ? 創(chuàng)新藥 ， 一般可在申報(bào)臨床研究前先提供 II段試驗(yàn) ? 對(duì)于可能只給一次或終身一次 （ 如診斷或外科手術(shù) ） 的藥 ， 重復(fù)給藥研究也許是不必要的 。 ? 體外檢測(cè)系統(tǒng)包括細(xì)菌回復(fù)突變 、 微核試驗(yàn) 、哺乳動(dòng)物細(xì)胞染色體畸變等；體內(nèi)試驗(yàn)包括骨髓微核試驗(yàn) 、 顯性致死試驗(yàn)等 。 ? 遺傳毒性試驗(yàn)包括體外和體內(nèi)檢測(cè)系統(tǒng) 。 ? 該研究方法不適用于生物制品 。 ? 評(píng)價(jià)藥物的全身暴露 （ Exposure） 狀態(tài) ? 結(jié)合于長(zhǎng)期毒性試驗(yàn) ， 測(cè)定 AUC、 Cmax 和 Ct 通過(guò)了解藥物暴露時(shí)與毒性劑量和時(shí)間的關(guān)系： ? 評(píng)價(jià)毒理學(xué)的發(fā)現(xiàn)和這些發(fā)現(xiàn)與臨床安全的相關(guān)性； ? 結(jié)合毒性發(fā)現(xiàn) ， 為進(jìn)一步的臨床前毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供信息； ? 評(píng)價(jià)動(dòng)物的耐受量 ， 有助于解釋不同動(dòng)物種類(lèi) 、 劑量和性別之間毒性的差異 。 周期 3月的 ， 1/3動(dòng)物檢查中期主要指標(biāo)； 如發(fā)現(xiàn)異常可適當(dāng)增加檢查次數(shù) 。 應(yīng)記錄毒性癥狀出現(xiàn) 、 減輕或消失的時(shí)間 。 二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理研究 長(zhǎng)毒 試驗(yàn)方案設(shè)計(jì) 試驗(yàn)動(dòng)物 ? 給藥時(shí)間與頻率 臨床給藥周期的 34倍。生物制品多用大鼠和猴（種屬特異性可特殊） l 動(dòng)物的年齡與數(shù)量 大鼠試驗(yàn) 3月內(nèi)： 68周齡； 3月： 56周齡 犬：一般選用性成熟的 ， 610月 ；猴： 根據(jù)試驗(yàn)周期長(zhǎng)短確定每組動(dòng)物數(shù) 。 二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理研究 長(zhǎng)毒 試驗(yàn)方案設(shè)計(jì) 基本原則 l 動(dòng)物的種類(lèi) 常用大鼠和犬或敏感動(dòng)物。 具體要求可參照最大耐受量試驗(yàn) 。 試驗(yàn)前禁食 給藥途徑：臨床給藥途徑 觀察 14天 ， 進(jìn)行大體解剖觀察 ， 如有改變 病理檢查 二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理研究 急毒 LD50試驗(yàn) 指動(dòng)物單次大劑量給藥或在 24小時(shí)內(nèi)接受多次大劑量受試藥物后 ， 動(dòng)物在短期內(nèi)出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的毒性反應(yīng) ， 但是又不引起動(dòng)物死亡的最大劑量 動(dòng)物：小鼠 、 大鼠 、 犬等 動(dòng)物數(shù)：小動(dòng)物 20只；大動(dòng)物 4只 雌 、 雄各半 。 LD50值的意義是： LD50越小表示藥物的急性毒性越大 。 二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理 藥代動(dòng)力學(xué) 二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理試驗(yàn) 毒理試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn) 急性 （ 單次給藥 ） 毒性 長(zhǎng)期 （ 重復(fù)給藥 ） 毒性 致突變 （ 遺傳毒性 ） 生殖毒性 致癌性 其它毒性 （ 過(guò)敏性 、 溶血性 、 光毒性 、 免疫毒性 、藥物依賴(lài)性等試驗(yàn) ） 二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理研究 毒理研究范圍 ? 用藥劑量大 ? 重視預(yù)試驗(yàn)：毒性范圍較窄 ? 委托其它單位研究 學(xué)科之間的銜接 提供必要的相關(guān)資料 ? GLP要求 二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理研究 共性問(wèn)題 毒理研究的共性 ? 多大劑量 /暴露量在動(dòng)物上產(chǎn)生毒性作用 ？ ? 多大劑量 /暴露量在動(dòng)物上未產(chǎn)生毒性作用 ？ ? 所用的動(dòng)物相關(guān)模型是否能預(yù)示人體毒性 ？ ? 毒性反應(yīng)的表現(xiàn)和持續(xù)時(shí)間 ？ ? 單次和多次給藥的作用是否不同 ？ ? 毒性反應(yīng)是否可逆 ？ ? 毒性靶器官或靶系統(tǒng) ？ ? 所表現(xiàn)出的毒性是否是該類(lèi)化合物可預(yù)期的 ？ 是否產(chǎn)生毒性代謝物 ？ 是否對(duì)毒性產(chǎn)生 適應(yīng)性調(diào)節(jié) ？ 以上答案構(gòu)成了支持起始和后續(xù)臨床研究的毒理學(xué)基礎(chǔ) 二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理研究 共性問(wèn)題 根據(jù)臨床醫(yī)生的需要，毒理學(xué)研究需要回答以下問(wèn)題 化學(xué)藥品：原料、制劑 生物制品：制劑 中藥：原料、制劑、浸膏 一種動(dòng)物同藥效試驗(yàn) 嚙齒類(lèi)和非嚙齒類(lèi)兩種，如大鼠、犬或猴等。 生物樣品的穩(wěn)定性：樣品的予處理、貯存、凍融影響等 內(nèi)源性的藥物：注意內(nèi)源性物質(zhì)的干擾 二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理 藥代動(dòng)力學(xué) ? 血漿蛋白結(jié)合率 藥物血漿蛋白結(jié)合程度和量 效關(guān)系 體外或體內(nèi)給藥后取樣的體外方法 動(dòng)物和人的血漿蛋白結(jié)合試驗(yàn) 至少設(shè)置 3個(gè)濃度，每一濃度至少 3次試驗(yàn) ? 藥物代謝的相互影響 探討藥物對(duì)藥物代謝酶的影響，如對(duì)細(xì)胞色素 P450同工酶的誘導(dǎo)或抑制 多種藥物同時(shí)使用的藥物間相互作用 二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理 藥代動(dòng)力學(xué) 結(jié)果與分析： ? 詳述方法學(xué) ? 提供數(shù)學(xué)模型和主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中有關(guān)吸收 ,分布 ,代謝和排泄試驗(yàn)的研究結(jié)果 ? 對(duì)出現(xiàn)的矛盾結(jié)果，如出現(xiàn)高、中劑量的 AUC重疊；不同動(dòng)物或不同給藥途徑的參數(shù)相差較大的結(jié)果進(jìn)行分析 。若為創(chuàng)新的治療類(lèi)型的生物技術(shù)產(chǎn)品和 /或這些產(chǎn)品沒(méi)有高特異性受體結(jié)合的靶點(diǎn)應(yīng)考慮做。 增加新的適應(yīng)證或功能主治，需延長(zhǎng)用藥周期 或增加劑量，應(yīng)提供藥效學(xué)和一般毒 性。 中藥藥理毒理研究的基本技術(shù)要求 ? 注冊(cè)分類(lèi) 1已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑。 改變劑型或工藝有不同要求，如引起質(zhì)的改變，應(yīng)比較新制劑和原制劑的藥理毒理。 ? 注冊(cè)分類(lèi) 9 和 10“改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售藥品劑型的制劑” ； “改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售藥品工藝的制劑” 試驗(yàn)說(shuō)明新制劑的特點(diǎn)。需提供藥效、一般藥理、急 /長(zhǎng)毒、制劑安全試驗(yàn)。 中藥藥理毒理研究的基本技術(shù)要求 ? 注冊(cè)分類(lèi) 7“未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的由中藥、天然藥物制成的制劑”。 天然藥物制成的復(fù)方制劑： 多組分藥效、毒理相互影響，即拆方研究。含無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn)的藥用物質(zhì)，按分類(lèi) 2要求。 新增加和明確的中藥管理和技術(shù)內(nèi)容 ? 注冊(cè)分類(lèi) 1“未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑” 藥理毒理方面要求同化學(xué)一類(lèi)藥 ? 注冊(cè)分類(lèi) 2“未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的來(lái)源于植物、動(dòng)物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑”和注冊(cè)分類(lèi) 4“未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的中藥材、新的藥用部位制成的制劑” 與第 1項(xiàng)不同的是無(wú)需提供藥代動(dòng)力學(xué) ? 注冊(cè)分類(lèi) 3“中藥材的代用品” 未被法定標(biāo)準(zhǔn)收載的按 2要求，應(yīng)與被替代藥材進(jìn)行藥效、毒理的對(duì)比試驗(yàn)； 代用品為單一成份應(yīng)提供藥代 ? 注冊(cè)分類(lèi) 5“未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑” 無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn)，除常規(guī)藥理毒理，另提供三致試驗(yàn) 中藥藥理毒理研究的基本技術(shù)要求 ? 注冊(cè)分類(lèi) 6“未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的由中藥、天然藥物制成的復(fù)方制劑” 三種情況： 傳統(tǒng)中藥復(fù)方制劑 : 工藝、處方、功能主治屬傳統(tǒng)，處方中藥材具法定標(biāo)準(zhǔn)，且主治病證在國(guó)家中成藥標(biāo)準(zhǔn)中未收載 一般可免藥理、毒理研究，但含法定毒性及現(xiàn)代毒理證明為有毒藥材，或含有十八反、十九畏，應(yīng)進(jìn)行毒理試驗(yàn)。 毒理研究 生物制品藥理毒理研究的技術(shù)要點(diǎn) 中藥 藥理毒理學(xué)研究的 特殊性與考慮要點(diǎn) 二、 申報(bào)資料的基本要求 中藥 ? 藥理毒理綜述資料 ? 傳統(tǒng)中藥復(fù)方制劑可以免藥理毒理 ? 局部用藥、注射制劑安全性 ? 藥代動(dòng)力學(xué) ? 強(qiáng)調(diào)了中藥的多樣性和復(fù)雜性，應(yīng)結(jié)合品種特點(diǎn)進(jìn)行必要的研究。 特殊情況：注冊(cè)分類(lèi) 15：側(cè)重比較研究 （ 必要時(shí)： PK） 結(jié)合質(zhì)量研究 （ 活性檢測(cè) ） ， 有充分依據(jù)證實(shí) 一致可申請(qǐng)減免研究 。根據(jù)消旋體安全可能需提供單一異構(gòu)體 3個(gè)月內(nèi)或其它毒性（如生殖毒性） ? 注冊(cè)分類(lèi) 2：首創(chuàng)改途徑，必要時(shí)與原途徑比較 PK、局部毒性或長(zhǎng)毒 ? 注冊(cè)分類(lèi) 3：境外上市改途徑，應(yīng)重視輔料對(duì)吸收或毒性影響，必要時(shí)進(jìn)行 PK或相關(guān)毒性 化藥毒理、藥代研究增加的技術(shù)要求 ? 注冊(cè)分類(lèi) 4： 改酸根、堿基（或者金屬元素）與已上市藥比較 PK、一般藥理和急毒，以反映差異；必要時(shí)提供長(zhǎng)毒和其它藥理毒理研究。 ? 注冊(cè)分類(lèi) 6：已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。 證明改變后藥效比原藥品更具有優(yōu)越性 比較主要藥效學(xué)試驗(yàn) 化學(xué)藥品： 以主要藥效為例，了解基本思路 可以用文獻(xiàn)綜述代替藥效試驗(yàn) 有條件限制 注冊(cè)分類(lèi) 3：已在國(guó)外上市銷(xiāo)售但尚未在國(guó)內(nèi)上市 銷(xiāo)售的藥品，包括： （ 1） 在國(guó)外上市銷(xiāo)售的原料藥及其制劑； （ 2） 在國(guó)外上市銷(xiāo)售的復(fù)方制劑； （ 3） 改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷(xiāo)售的制劑。 化學(xué)藥品： 以主要藥效為例，了解基本思路 主要藥效試驗(yàn)有特殊說(shuō)明 改途徑、改鹽 ? 注冊(cè)分類(lèi) 2：改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的制劑。 二、 申報(bào)資料的基本要求 涉及的項(xiàng)目：化藥 藥理毒理研究申報(bào)資料項(xiàng)目 〖 新藥評(píng)價(jià)的核心 〗 ↑ ↑ ↑ 毒 理 學(xué) 藥 理 學(xué) 藥 學(xué) （臨床安全性） （臨床藥理學(xué)） 安全 有效 質(zhì)量可控 有效或高于有效 是否有效