新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊申報(bào)問題淺析-wenkub
2023-01-21 09:22:15 本頁面
【正文】 對光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行定量控制，穩(wěn)定性研究也未進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體的穩(wěn)定性研究 ? 穩(wěn)定性研究 例 2：考察項(xiàng)目不全，缺乏澄明度、無菌保證、有關(guān)物質(zhì)等檢查 各個(gè)專業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響 ? 原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 具有遺傳毒性雜質(zhì) A、 B ? 對遺傳毒性雜質(zhì)的限度 制定的限度： 10ppm 評(píng)價(jià)：高于歐盟制定的限度 補(bǔ)充：毒理學(xué)研究相關(guān)資料 各個(gè)專業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響 ? 創(chuàng)新藥 新型分子結(jié)構(gòu)： 以超分子化合物及其化學(xué)理論為基礎(chǔ) 與通常經(jīng)共價(jià)鍵、離子鍵等結(jié)構(gòu)不同 結(jié)構(gòu)特征確認(rèn)？ 有效控制質(zhì)量指標(biāo) ？ 安全、有效研究與評(píng)價(jià) ？ 整體計(jì)劃欠缺，盲目開展研究 ? 創(chuàng)新藥 長毒試驗(yàn)方案 ？ 問題： 適應(yīng)證 ？ 藥效劑量 ？ 用藥人群 ？ 整體計(jì)劃欠缺，盲目開展研究 XXX 抗腫瘤藥 ? 動(dòng)物藥效 臨床針對性：治療 /輔助治療 /改善癥狀？ 模型選擇？ 指標(biāo)選擇？ ? 作用機(jī)制：與已有的同類作用機(jī)制比較特點(diǎn) ? 進(jìn)行臨床研究的有效性支持 ？ 前期論證不充分，目標(biāo)定位不清 缺乏階段性中期評(píng)估，延誤時(shí)機(jī) XXX ? 適應(yīng)證 :治療慢性疾病 ? 動(dòng)物試驗(yàn) : 藥效與毒性劑量接近 ? 適應(yīng)證調(diào)整？ 疑難、危重疾病 用藥周期短 ? 試驗(yàn)劑量調(diào)整？ 劑量設(shè)置是否適當(dāng) ？ 藥效劑量重新調(diào)整 ？ ? 制劑調(diào)整 ？ 多次使用有明顯的局部刺激性 沙立度胺 (反應(yīng)停 ) 上世紀(jì) 50年代德國研制 用于早孕反應(yīng) 致畸及周圍神經(jīng)疾病 FDA 1998年批準(zhǔn)上市 用于麻風(fēng)病 近年：抗炎、免疫調(diào)節(jié)及抗血管生成作用 多發(fā)性骨髓瘤 惡性間皮瘤 AIDS相關(guān)的卡伯氏肉瘤等 XXX 注射液 動(dòng)物藥效：藥效作用較弱 給藥組死亡率 模型組 遠(yuǎn)期效果：缺乏藥效試驗(yàn) 立題依據(jù)？ 適應(yīng)癥特征：急癥及其治則 作用機(jī)制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？ 試驗(yàn)研究不全面，依據(jù)不充分 XXX 抗結(jié)核藥 ? 用藥人群 : 生育期及圍產(chǎn)哺乳期者 ? I III段試驗(yàn) ? 臨床反復(fù)使用 ? 非嚙齒類動(dòng)物 9個(gè)月長毒 ? 40%的藥物去向不明 提供對代謝產(chǎn)物的初步研究 試驗(yàn)研究不全面，依據(jù)不充分 XXX注射液 適應(yīng)證 : 治療肝癌 ? 藥效學(xué)： S180肉瘤有一定抑制 肝癌腹水瘤無明顯抑制 生命延長率過低 腫癌評(píng)價(jià)指標(biāo)少 抑瘤作用？裸鼠試驗(yàn)？ 問題： ? 藥效支持肝癌治療的依據(jù)不充分 ? 藥效與中毒劑量接近 ? 重要組織器官的毒性： CNS 忽視各學(xué)科試驗(yàn)的綜合利弊評(píng)價(jià) ? 背景提示 : 過氧化物酶體增生物激活受體 ( PPAR )類藥 肝臟、心臟毒性及潛在 致癌性 長毒：大鼠、猴有較明顯心、肝毒性 潛在風(fēng)險(xiǎn) :補(bǔ)充動(dòng)物致癌性試驗(yàn) ? PPAR類藥物 臨床治療并非唯一不能替代 與現(xiàn)有藥物比不占絕對優(yōu)勢 忽視各學(xué)科試驗(yàn)的綜合利弊評(píng)價(jià) ? 新的有效部位 （中藥 ） 重點(diǎn)介紹 2 注冊分類 5 （中藥 ） 未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。 + 化藥 1 ? 注冊分類 1 未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。 + 2過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相 關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。 + 長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 新適應(yīng)癥： 報(bào)送藥效，毒理資料根據(jù)使用的劑量和周期 化藥 1 藥理毒理 1藥理毒理研究資料綜述。 化藥 1 ? 由多組份制備為較少組份的藥物： 如其組份中不含說明 6所述物質(zhì)（新藥或其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與已知致癌物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似的），可免報(bào)資料 23～ 25。 對已上市藥品 改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥 的藥品注冊按照 新藥申請的程序 申報(bào)。 新藥定義 新藥研發(fā)挑戰(zhàn) 技術(shù)瓶頸制約 經(jīng)驗(yàn)儲(chǔ)備不足 研發(fā)盲從性大 創(chuàng)新失敗率高 ? 石永進(jìn) 中國處方藥 , 2023, (02) ? 療效不佳、毒性反應(yīng)、臨床 ADR 占 NME中止的 50％ ～ 86％ Ⅰ 期臨床： 30% Ⅱ 期臨床： 33% Ⅲ 期臨床： 30% IV期、上市后： ？ 失敗原因分析 據(jù)統(tǒng)計(jì)僅 5% 化合物通過初篩進(jìn)入 IND 其中 2%上市 失敗原因 動(dòng)物毒性： 11 % 有效性： 30 % 人體 ADR： 10 % 藥代： 39 %（已明顯降低） 生物利用度 關(guān)聯(lián)靶器官 代謝產(chǎn)物 研發(fā)風(fēng)險(xiǎn) 強(qiáng)化審批力度 2023年 :受理注冊 3413件 與 202 2023年比：下降 75%、 18% 仿制藥、簡單改劑型：下降 85%、 46% 批件： 2023年： 7761 2023年： 758 張華吉 《 2023年國產(chǎn)藥品批準(zhǔn)情況分析》 中國新藥雜志 2023, 18 (7) 創(chuàng)新化學(xué)藥品 146個(gè) ( ) ? 國產(chǎn)： 85個(gè) [54個(gè)會(huì)后發(fā)補(bǔ)（ %） ] ? 藥學(xué)： 31個(gè) (57%) ? 藥效： 24個(gè) (44%) ? 藥代： 27個(gè) (50%) ? 非臨床或臨床安全性 :38個(gè) (70%) ? 臨床試驗(yàn)方案 :24個(gè) (44%) 楊志敏等 Food and Drug 2023 , 11 (5) Chinese
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