【正文】 藥學(xué) 藥理毒理 臨床 立研環(huán)節(jié) 研究基礎(chǔ) 研究支持 目標(biāo)定位 新藥立項(xiàng)關(guān)注 ? 臨床病例 選擇難易 ? 疾病周期 藥物特點(diǎn) ? 評(píng)價(jià)指標(biāo) 難易程度 ? 臨床研究 風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié) 關(guān)注立項(xiàng)背景調(diào)研 與研究藥物相關(guān)背景 如結(jié)構(gòu) /組分，物理化學(xué)特性 同類藥物結(jié)構(gòu) /組分的可能作用機(jī)制 同類藥物的相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)與文獻(xiàn) 上市情況（安全、有效） 重要 ADR：最新報(bào)道 說明書修改 關(guān)注 研發(fā)立項(xiàng)背景調(diào)研 ? SFDA撤銷甲磺酸培高利特（ 19882023年） 美撤市 : 增加心臟瓣膜損害的風(fēng)險(xiǎn) ? SFDA撤銷 鹽酸芬氟拉明（ 19732023年） 引起 心臟瓣膜損害、肺動(dòng)脈高壓、心力衰竭、心動(dòng)過速、心慌、胸悶、血尿、皮疹、惡心、頭暈 等嚴(yán)重不良反應(yīng) 用于減肥風(fēng)險(xiǎn)利弊 立項(xiàng)關(guān)注 背景調(diào)研 ? SFDA 2023年 9月 25日發(fā)布：關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑 （ 20232023年） 2023年 9月 23日 EMEA建議暫停文迪雅（羅格列酮片）和其復(fù)方制劑） 同日， FDA發(fā)布信息，嚴(yán)格限制文迪雅的使用。 新藥研發(fā)立項(xiàng) 與注冊(cè)申報(bào)問題淺析 （中藥、化藥） （僅代表個(gè)人觀點(diǎn)） 程魯榕 一、新藥研發(fā)立項(xiàng)概述 二、研發(fā)與申報(bào)實(shí)例淺析 三、小結(jié) 主要內(nèi)容 一、新藥研發(fā)立項(xiàng)概述 新藥定義 研發(fā)風(fēng)險(xiǎn) 研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避 主要內(nèi)容 《藥品注冊(cè)管理辦法》 2023年 第十二條 新藥申請(qǐng)，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。 對(duì)已上市藥品 改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥 的藥品注冊(cè)按照 新藥申請(qǐng)的程序 申報(bào)。 與液體潴留和增加心衰風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，目前累積的數(shù)據(jù)支持其可增加心血管風(fēng)險(xiǎn)這一結(jié)論 ? SFDA 2023年 國食藥監(jiān)安 [2023]55號(hào) 關(guān)于將含右丙氧芬的藥品制劑逐步撤出我國市場(chǎng)的通知 （ 19572023年） 存在嚴(yán)重的心臟毒性，且過量服用可危及生命 ? 有效性評(píng)價(jià) 適應(yīng)證 /功能主治 支持力度不足 ? 安全性評(píng)價(jià) 難以保證臨床用藥人群安全性 潛在嚴(yán)重的、不可接受的后果 ? 綜合評(píng)價(jià) 與已上市品種比較無明顯優(yōu)勢(shì) （安全性、有效性、順應(yīng)性） 常見研發(fā)問題 二、研發(fā)與申報(bào)實(shí)例淺析 新化學(xué)結(jié)構(gòu) /有效成分 新有效部位（中藥） 新劑型 新復(fù)方制劑 新適應(yīng)證 /功能主治 重點(diǎn)內(nèi)容 ? 新的化學(xué)結(jié)構(gòu) /有效成分 全新結(jié)構(gòu) /成分 /組分 結(jié)構(gòu)改造 /組分優(yōu)化 （中藥、化藥） 重點(diǎn)介紹 1 ： （ 1）通過 合成 或者 半合成 的方法制得的原料藥及其制劑； （ 2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的 有效單體 及其制劑； （ 3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的 光學(xué)異構(gòu)體 及其制劑； （ 4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份 的藥物； （ 5）新的復(fù)方制劑； （ 6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。 化藥 1 ? 由多組份制備為較少組份的藥物： 如其組份中不含說明 6所述物質(zhì)（新藥或其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與已知致癌物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似的），可免報(bào)資料 23～ 25。一般應(yīng)提供與單藥比較的 重復(fù)給藥 毒性試驗(yàn)，如該試驗(yàn)示其毒性不增加，毒性靶器官也未改變，可不提供資料 27。 新適應(yīng)癥： 報(bào)送藥效，毒理資料根據(jù)使用的劑量和周期 化藥 1 藥理毒理 1藥理毒理研究資料綜述。 + 1一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 + 長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 + 2生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 + 2過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相 關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。 + 2致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 + 化藥 1 ? 注冊(cè)分類 1 未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。 藥理 : 藥效、藥代 毒理 : 急毒、一般藥理、長毒 遺傳、生殖、致癌等 中藥 1 ? 當(dāng)有效成份或其代謝產(chǎn)物 與已知致癌物質(zhì)有關(guān)或相似 ，或預(yù)期 連續(xù)用藥 6個(gè)月以上，或治療慢性反復(fù)發(fā)作性疾病 而需經(jīng)常間歇使用時(shí)，必須提供致癌性試驗(yàn)資料。 中藥 1 創(chuàng)新藥研發(fā)常見問題 各個(gè)專業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響 整體計(jì)劃欠缺，盲目開展研究 前期論證不充分，目標(biāo)定位不清 試驗(yàn)研究不全面，依據(jù)不充分 缺乏階段性中期評(píng)估，延誤時(shí)機(jī) 忽視各學(xué)科試驗(yàn)的綜合利弊評(píng)價(jià) 試驗(yàn)間的關(guān)聯(lián)性 研究的先后關(guān)聯(lián) 數(shù)據(jù)的借鑒關(guān)聯(lián) 評(píng)價(jià)的依存關(guān)聯(lián) ? 含多個(gè)手性中心 光學(xué)異構(gòu)體研究？ 合成過程中如何控制光學(xué)異構(gòu)體？ 光學(xué)異構(gòu)體的確證和檢查？ 評(píng)價(jià)： 現(xiàn)資料無法支持對(duì)本品光學(xué)異構(gòu)體和光學(xué)純度的評(píng)價(jià) 各個(gè)專業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響 ? 質(zhì)量研究 例 1：未對(duì)光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行定量控制，穩(wěn)定性研究也未進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體的穩(wěn)定性研究 ? 穩(wěn)定性研究 例 2：考