【正文】 。 分析：炎癥的重要介質(zhì) 羥色胺的功能被揭示后 ，可以考慮以 5羥色胺作為先導(dǎo)化合物 ， 從尋找其拮抗物為出發(fā)點(diǎn)開(kāi)發(fā)藥物 。為了消除或減輕對(duì)胃腸道刺激的副作用，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造，又開(kāi)發(fā)了吲哚美辛類的舒林酸 (Sulindac)。 實(shí)例分析 吲哚美辛類非甾體抗炎藥的發(fā)現(xiàn)過(guò)程 在人體炎癥的重要介質(zhì) 5羥色胺的功能被揭示后，人類希望能以此作為出發(fā)點(diǎn)尋找治療各種原因引起的炎癥的藥物?，F(xiàn)代生理學(xué)認(rèn)為，人體被化學(xué)信使（生理介質(zhì)或神經(jīng)遞質(zhì)）所控制，例如激素、維生素、神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)等，它們都有特殊的功能，特定的識(shí)別部位，一旦上述物質(zhì)出現(xiàn)問(wèn)題，人體便失去平衡而患病。 反向藥物開(kāi)發(fā)的研究策略 基因 表達(dá)的蛋白 臨床前 藥物作用的 分子靶標(biāo) 天然產(chǎn)物 化合物庫(kù) 化 學(xué) 多 樣 性 直接使用功能性的 基因和蛋白質(zhì)進(jìn)行 藥理研究 高通量 自動(dòng)篩選 生物信息學(xué)研究 先導(dǎo) 化合物 構(gòu)效關(guān)系研究 優(yōu)化生物活性 評(píng)價(jià) 課堂活動(dòng) 請(qǐng)?jiān)O(shè)計(jì)一下利用隨機(jī)與逐一篩選及意外發(fā)現(xiàn)獲得先導(dǎo)化合物的基本工作程序。 直接從導(dǎo)致疾病產(chǎn)生的生物分子靶點(diǎn)出發(fā)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì) ， 即反向藥物開(kāi)發(fā)的策略 （ 如圖 5所示 ） 適應(yīng)時(shí)代的需要 ， 能夠迅速準(zhǔn)確地測(cè)定成千上萬(wàn)的化合物對(duì)其生物靶標(biāo)的作用 ， 從根本上解決了傳統(tǒng)藥物篩選的瓶頸問(wèn)題 ， 展現(xiàn)出蓬勃生機(jī) 。目前需要得到治療的疾病大約有 100多種，涉及到與疾病相關(guān)的基因 500－ 1000個(gè)，在疾病發(fā)生發(fā)展關(guān)鍵的病理環(huán)節(jié)中，致病基因及其表達(dá)產(chǎn)物的功能大概與 3－ 10個(gè)其它蛋白質(zhì)的調(diào)控作用密切相關(guān)，那么將存在 3000－10,000個(gè)潛在的藥用靶點(diǎn)，比已知的藥物作用靶標(biāo)增加了一個(gè)數(shù)量級(jí)，而且現(xiàn)有靶點(diǎn)還可能會(huì)被更具選擇性的靶所代替。 這些生物靶分子的發(fā)現(xiàn)并不是通過(guò)對(duì)疾病發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制徹底了解 ， 而是經(jīng)驗(yàn)性的通過(guò)經(jīng)典藥理學(xué)篩選和藥物化學(xué)的手段 。 同時(shí)藥物化學(xué)也迫切需要把它賴以發(fā)展的相關(guān)學(xué)科的進(jìn)展 、 策略和方法吸取過(guò)來(lái) ， 融匯到自己的研究領(lǐng)域中去 。 相關(guān)鏈接 傳統(tǒng)的藥物開(kāi)發(fā)模式 文獻(xiàn)來(lái)源 內(nèi)部資料 藥理模型篩選 合成化學(xué) 天然產(chǎn)物化學(xué) 先導(dǎo)化合物 候選藥物 優(yōu)化 傳統(tǒng)的新藥開(kāi)發(fā)模式 ? 據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球最大的五十家制藥公司要維持每年 10％的銷售額增長(zhǎng)，就必須每年開(kāi)發(fā)出總數(shù)為 42個(gè)新化學(xué)實(shí)體（ New Chemical Entities, NCE）分子，如沿用傳統(tǒng)開(kāi)發(fā)模式則只能得到 30個(gè) NCE，因此只有開(kāi)發(fā)作用于新靶點(diǎn)的新型藥物才能有出路 .丹麥工業(yè)協(xié)會(huì)的資料統(tǒng)計(jì)，例如 1995年全世界開(kāi)發(fā)的 NCE總數(shù)是 33個(gè)， 1994年 40個(gè)， 1993年是 41個(gè)， 1992年是 46個(gè)， 1991年是 47個(gè)，顯示 NCE的數(shù)量逐年減少。通過(guò)這種方式來(lái)篩選新藥，周期長(zhǎng)、耗費(fèi)巨大，有很大的隨機(jī)性和盲目性，往往需花費(fèi)數(shù)億美元、十?dāng)?shù)年的時(shí)間，從上萬(wàn)個(gè)化合物中才能發(fā)掘出一個(gè)有應(yīng)用價(jià)值的新藥。其實(shí)，即使用整體動(dòng)物試驗(yàn)，也未必與人的病理狀態(tài)相同或相似。 普篩方法最主要的環(huán)節(jié)是生物系統(tǒng)或模型的選擇，模型適當(dāng)既可避免漏篩，也不致出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果。其方式為對(duì)從特有或稀有植物、海洋生物、微生物代謝產(chǎn)物以及低等動(dòng)植物體內(nèi)分離天然生物活性成分，對(duì)有機(jī)化工產(chǎn)品及其中間體進(jìn)行普篩，雖然有相當(dāng)大的盲目性，但卻可以得到新結(jié)構(gòu)類型或新作用特點(diǎn)的先導(dǎo)化合物。內(nèi)酯經(jīng)硼氫化鈉還原成半縮醛仍保持活性，半縮醛的羥基甲醚化成蒿甲醚或酯化成青蒿酰酯等化合物，生物活性明顯提高，藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)也有所改善，這些化合物均已發(fā)展成藥物，但青蒿素作為抗瘧先導(dǎo)化合物仍在深入地研究中。天然青蒿素的缺點(diǎn)是生物利用度低和抗瘧作用復(fù)發(fā)率較高。 青蒿素 (Artemisinine)是從黃花蒿植物 (Artemisia annule)分離的含有過(guò)氧鍵的倍半萜內(nèi)酯，對(duì)惡性瘧原蟲(chóng)作用快，特別是對(duì)氯喹耐藥株具有抑制作用，對(duì)人體毒性很低，因而成為新結(jié)構(gòu)類型的抗瘧先導(dǎo)化合物，利用對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造開(kāi)發(fā)了很多有效的抗瘧藥。自 1928年弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素以來(lái)，數(shù)以千計(jì)的微生物代謝產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn)有生物活性物質(zhì)，如洛伐他?。?Lovastatin）是從土曲霉菌的發(fā)酵產(chǎn)物中分離出的一種膽固醇生物合成抑制劑。例如從海洋中采集的海鞘類、貝類、海綿等的海洋無(wú)脊椎動(dòng)物，以及硅藻、藍(lán)藻、綠藻類的海洋浮游生物，生息在海洋里面的菌類等等都是科學(xué)家尋求生物活性物質(zhì)的很好材料。利用這種途徑發(fā)現(xiàn)的藥物有許多，如作為新的抗癌藥倍受重視的紫杉醇 (Taxol)，最早從紫杉樹(shù)的針狀葉子里被提取出來(lái)的，還有嗎啡、可卡因、阿托品、咖啡因、利血平等等。時(shí)至今日，從動(dòng)植物和微生物體內(nèi)分離鑒定具有生物活性物質(zhì)，仍然是先導(dǎo)物甚至是藥物的重要組成部分。 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)有多種途徑，經(jīng)過(guò)對(duì)近二百年藥物化學(xué)發(fā)展過(guò)程總結(jié)，可以歸納出八條途徑。 ?先導(dǎo)化合物 (Lead pound)又稱原型物 (prototype)是通過(guò)各種方法或手段確定的具有某種生物活性的化學(xué)結(jié)構(gòu)。上述過(guò)程包含了全新藥物分子從頭設(shè)計(jì)和現(xiàn)有藥物分子的結(jié)構(gòu)改造或修飾。研究這些問(wèn)題的內(nèi)容和方法，便是新藥研發(fā)的基本途徑和方法，簡(jiǎn)稱新藥設(shè)計(jì) (Drug Design)。 新藥的研究與開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)介 知識(shí)目標(biāo) ： 學(xué)習(xí)目標(biāo) ?了解有機(jī)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的基本原理和氨甲化、 醚化及藥物分子開(kāi)環(huán)和環(huán)化等其他化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾方法 ?理解先導(dǎo)化合物優(yōu)化的主要工作內(nèi)容 ?理解成鹽、成酯、成酰胺修飾的類型、基本方法 ?掌握 新藥開(kāi)發(fā)的基本途徑 ?掌握 先導(dǎo)化合物、前藥、軟藥的概念 ?掌握 先導(dǎo)化合物發(fā)掘的基本途徑與優(yōu)化的基本方法 ?掌握 有機(jī)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的與基本方法 ?了解新藥開(kāi)發(fā)的基本思路、方法以及新技術(shù) 能力目標(biāo)： 學(xué)習(xí)目標(biāo) ?能寫(xiě)出新藥開(kāi)發(fā)基本途徑，先導(dǎo)化合物、 前藥、軟藥的定義，先導(dǎo)化合物發(fā)掘的基 本途徑與優(yōu)化的基本方法，有機(jī)藥物化學(xué) 結(jié)構(gòu)修飾的目的與基本方法 ?能應(yīng)用結(jié)構(gòu)修飾的基本原理與方法解決藥 物臨床應(yīng)用出現(xiàn)的問(wèn)題 ?能解釋藥物結(jié)構(gòu)修飾前后的不同點(diǎn)和對(duì)其 臨床應(yīng)用的意義 新 藥 的 研 究 與 開(kāi) 發(fā) 簡(jiǎn) 介 先 導(dǎo) 化 合 物 的 發(fā) 掘 先 導(dǎo) 化 合 物 的 優(yōu) 化 有機(jī)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾 同 步 測(cè) 試 實(shí) 訓(xùn) 項(xiàng) 目 本章結(jié)構(gòu)圖 藥物化學(xué)研究的中心問(wèn)題之一，是設(shè)計(jì)并合成具有預(yù)期藥理作用的化合物，即研制新藥。其基本思路是：在提高篩選命中率的前提下，發(fā)現(xiàn)活性化合物，運(yùn)用藥物構(gòu)效關(guān)系規(guī)律，尋求新的顯效結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)類型，預(yù)計(jì)和獲得高效低毒的新藥。 實(shí)際上，新藥研發(fā)包含藥物分子的探索和研究，動(dòng)物非臨床實(shí)驗(yàn)研究，臨床治療和效果驗(yàn)證，藥用劑型的設(shè)計(jì)，藥用劑量范圍的確定，醫(yī)藥生產(chǎn)申請(qǐng)，副作用的調(diào)查，藥物臨床再評(píng)價(jià)等諸階段，其中新藥設(shè)計(jì)即藥物化學(xué)的研究范圍則限于藥物分子的探索和研究階段，包括兩個(gè)過(guò)程：先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生和先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。 第一節(jié) 先 導(dǎo) 化 合 物 的 發(fā) 掘 ?科學(xué)合理地發(fā)現(xiàn)或發(fā)明新藥的首要過(guò)程是藥物分子設(shè)計(jì)：指通過(guò)科學(xué)的構(gòu)思和科學(xué)的方法，提出具有特定藥理活性的新化學(xué)實(shí)體 (new chemical entities, NCE)或新化合物結(jié)構(gòu)，即新分子實(shí)體（ new molecular entilies, NME），簡(jiǎn)稱新藥設(shè)計(jì)（ Drug Design ） ,因此先導(dǎo)化合物的發(fā)掘便成為現(xiàn)代新藥研究的出發(fā)點(diǎn)。通俗地講：已知有某種活性，并且可以用來(lái)作為進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾與結(jié)構(gòu)改造的模型，從而以其為基礎(chǔ)獲得預(yù)期藥理作用的藥物。 ?從天然活性物質(zhì)中篩選獲得先導(dǎo)化合物 ?隨機(jī)與逐一篩選及意外發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 ?在生命基礎(chǔ)過(guò)程研究中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 ?在研究藥物的體內(nèi)代謝過(guò)程中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 ?由受體結(jié)構(gòu)或配體 受體結(jié)合模式推測(cè)、發(fā)掘先導(dǎo)化合物 ?研究藥物的副作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 ?從現(xiàn)有藥品的總結(jié)研究中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 ?以藥物合成中間體作為先導(dǎo)化合物 從天然活性物質(zhì)中 篩選獲得先導(dǎo)化合物 在藥物發(fā)展的早期階段，利用天然產(chǎn)物作為治療手段幾乎是唯一的源泉。因所獲得天然活性物質(zhì)的來(lái)源不同，又劃分為三種途徑： ?從陸地上動(dòng)植物體內(nèi)提取、分離天然活性物質(zhì)獲得先導(dǎo)化合物 ?從海洋生物發(fā)現(xiàn)生物活性物質(zhì)獲得先導(dǎo)化合物 ?從微生物的代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)生物活性物質(zhì)獲得先導(dǎo)化合物 從陸地上動(dòng)植物體內(nèi)提取、 分離天然活性物質(zhì)獲得先導(dǎo)化合物 我國(guó)有悠久的歷史，中草藥和豐富的醫(yī)藥遺產(chǎn)，是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物的寶庫(kù)，民間治療疾病的偏方、驗(yàn)方，也是由天然物質(zhì)獲取先導(dǎo)物的來(lái)源。 從海洋生物發(fā)現(xiàn)生物活性物質(zhì)獲得先導(dǎo)化合物 這是取得天然活性物質(zhì)的重要途徑。 從微生物的代謝產(chǎn)物中 發(fā)現(xiàn)生物活性物質(zhì)獲得先導(dǎo)化合物 這也是一條非常普遍和重要的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的途徑。尤其在當(dāng)今的后基因組時(shí)代，科學(xué)家能夠利用微生物的基因情報(bào)對(duì)微生物進(jìn)行改良，從而能夠控制微生物的發(fā)酵過(guò)程，最有效的產(chǎn)生出所需要種類的發(fā)酵產(chǎn)物。 實(shí)例分析 青蒿素 分析：這是利用天然植物發(fā)掘先導(dǎo)物，開(kāi)發(fā)藥物的一個(gè)典型例子。構(gòu)效關(guān)系研究表明：過(guò)氧鍵還原成醚鍵，活性喪失。 R= H 為還原青蒿素 R= CH3 為蒿甲醚 隨機(jī)與逐一篩選 及意外發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 隨機(jī)與逐一篩選及意外發(fā)現(xiàn)曾是獲得先導(dǎo)化合物的最大來(lái)源，目前仍為一個(gè)可靠來(lái)源。 課堂活動(dòng) 思考一下，利用隨機(jī)與逐一篩選及意外發(fā)現(xiàn)獲得先導(dǎo)化合物的首要工作是什么？而且對(duì)化合物進(jìn)行普篩最主要的環(huán)節(jié)是什么？為什么？ 利用隨機(jī)與逐一篩選及意外發(fā)現(xiàn)獲得先導(dǎo)化合物的首要工作是建立適當(dāng)?shù)乃幬锷锘钚院Y選模型。采用離體酶或受體試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，活?xì)胞、組織或器官作為實(shí)驗(yàn)材料，當(dāng)然要比用整體動(dòng)物試驗(yàn)所耗藥品、試劑、時(shí)間節(jié)省，但過(guò)于簡(jiǎn)單的系統(tǒng)往往不能對(duì)應(yīng)于人體的試驗(yàn)效果。 相關(guān)鏈接 傳統(tǒng)的藥物開(kāi)發(fā)模式 傳統(tǒng)的藥物開(kāi)發(fā)模式即所謂的大量合成、隨機(jī)篩選，通過(guò)經(jīng)典藥理學(xué)方法隨機(jī)篩選大量化合物后確定先導(dǎo)化合物，再進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造，合成類似物，來(lái)優(yōu)化藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、毒理學(xué)等藥學(xué)性質(zhì)。目前上市的化學(xué)藥物絕大部份都是通過(guò)這種開(kāi)發(fā)模式產(chǎn)生。 故工業(yè)界把希望寄托在