【正文】 擇，應(yīng)根據(jù)組方特點(diǎn)決定是否為 產(chǎn) β內(nèi)酰胺酶細(xì)菌引起感染的病例 。臨床方面 應(yīng)充分調(diào)研該品種的上市背景和目前的臨床使用情況，以作為研發(fā)依據(jù)。藥學(xué)方面 應(yīng)參考國內(nèi)外新版藥典中收載的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對申報藥品及其使用的原料藥進(jìn)行全面詳細(xì)的質(zhì)量研究；盡可能與原研品種進(jìn)行雜質(zhì)和制劑學(xué)特性的對比研究。結(jié)論 :自從國際上開發(fā)出 β內(nèi)酰胺酶抑制劑（如克拉維酸、舒巴坦、 革蘭陽性球菌中已出現(xiàn)氟氯西林鈉的耐藥菌株，故該品抑酶活性遠(yuǎn)不如現(xiàn)有常用的 β內(nèi)酰胺酶抑制劑高。因國內(nèi)外抗生素多年臨床使用和其他原因的變遷? 阿莫西林 廣譜青霉素，對多數(shù)革蘭陽性菌及某些革蘭陰性菌有抗菌作用。氟氯西林鈉 耐酸耐酶，可殺滅產(chǎn) β內(nèi)酰胺酶金黃色葡萄球菌等革蘭陽性菌；有粉針劑（ ）和膠囊（ 250mg和 500mg）二種劑型 收載于英國藥典 ? 氟氯西林鈉 /阿莫西林復(fù)方制劑在開發(fā)初期的立題依據(jù)：意大利 ESSETI公司氟氯西林鈉＋阿莫西林 例 .不能作為藥品是否安全、有效的支持資料? 專注之三 :專家報告小樣本量的臨床觀察個案報道藥理作用機(jī)制研究資料原創(chuàng)公司支持國外上市藥品的臨床研究數(shù)據(jù)? 專注之二 : 德國默克公司于 1979年研發(fā)成功 一代頭孢 ,注射用頭孢 XX僅有 1篇文獻(xiàn)報道? 例 2.1991年在韓國上市 咪唑類缺血性腦血管疾病改善藥，可改善腦功能，抑制腦梗死形成；改善腦缺血后的腦電波及恢復(fù)錐體束功能 ? 例 XXXX注射液、 ,成為產(chǎn)品的 立題依據(jù)誤導(dǎo) :? 已在國外上市? 已在國內(nèi)上市《仿制 “已在國外上市化學(xué)藥品 ”過程中的需要特別關(guān)注的問題》某些縫隙市場，屬于 “小領(lǐng)域、高增長 ”市場，品種缺乏，反倒市場機(jī)會更大。 對一新品種來講，除非在療效等方面有明顯的臨床優(yōu)勢，否則有效市場未必大；誤區(qū)三：缺乏對目標(biāo)市場的全面了解? 簡單的追求 常見病、大病種? 忽略了：? 結(jié)論：需要對未來 10誤區(qū)二 .沒有考慮到臨床需求的動態(tài)變化? 注意 ：從目前的創(chuàng)新藥審評技術(shù)要求和監(jiān)管要求的趨勢來看，未來一個創(chuàng)新藥物在上市前的總的研發(fā)周期平均為 10～ 15年；? 10 注意 :過多關(guān)注化學(xué)物質(zhì)的創(chuàng)新 ,忽視 臨床應(yīng)用價值 。目前創(chuàng)新藥物開發(fā)最大的 誤區(qū) ：沒有以臨床需求為導(dǎo)向慢性病 ,需長期給藥 ,血藥濃度波動大 ,引起明顯的不良反應(yīng) 。增加臨床用藥的順應(yīng)性 (依從性 )對個別罕見病、威脅生命的難治性疾病以及某些新認(rèn)識的疾病 ,可能尚無有效的治療藥物上市 .此時 ,藥物研發(fā)的目標(biāo)可定為 “有效 ”.這種 “有效 ”是相對于安慰劑而言的 . 4)作用機(jī)制互補(bǔ) :創(chuàng)新藥的總體療效優(yōu)于安慰劑并與已上市的療效肯定的藥物相近 (非劣效 ),也是可以接受的 .對于某種疾病已有一種或多種治療藥物有一定療效 ,但療效不強(qiáng) → 須研發(fā)優(yōu)效新藥 → 基于新理論的創(chuàng)新藥的研發(fā)目標(biāo)多為優(yōu)效 .對發(fā)病機(jī)制的新認(rèn)識 ,可能需要治療學(xué)的革命性改變? 步驟二 :5)影響患者預(yù)后的其他問題已有藥物的療效不理想或存在安全性問題 。3)2)1)調(diào)研 未滿足 的臨床需求 二二 . 藥品注冊審評工作的藥品注冊審評工作的新動向新動向注意 : 三大動向 : 強(qiáng)化藥品注冊的 全過程 管理 研究探索適應(yīng)中國的 DMF制度 積極推進(jìn) 藥品標(biāo)準(zhǔn) 的提高 動向之一 : 強(qiáng)化藥品注冊的 全過程 管理不批準(zhǔn)率明顯增高 。創(chuàng)新藥和新藥占批準(zhǔn)總數(shù)的比例明顯提高，藥品注冊申報數(shù)量明顯下降，特別是 仿制藥申報量大幅下降 ；不批準(zhǔn)率 :仿制藥 :233件 (59%)批準(zhǔn) :仿制藥 :197件其中創(chuàng)新藥 :43個新藥及按新藥程序申報的注冊申請 :1626件 (包括 :申報臨床和申報生產(chǎn) )仿制藥 1682件 ,占 %? 2023年 19月 新藥 1137件 ,占 %新修訂 《 辦法 》的執(zhí)行情況? 2023年 10月 1日 2023年 6月底? 受理注冊申請 9252件? 新申請 4403件 ,占 %? 其余為補(bǔ)充申請? 3217個國內(nèi)注冊申請中與仿制藥研發(fā)相關(guān)的指導(dǎo)原則 15個全部為美國 FDA發(fā)布的指導(dǎo)原則（含草案） ,共計(jì)45個，多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求 結(jié)合監(jiān)管中發(fā)現(xiàn)的問題 ,為提高對藥品安全性的要求 ,“ICH”、 FDA等指導(dǎo)原則的引入 藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則 規(guī)范藥品研發(fā)行為，提升研發(fā)整體水平 1個屬于具有臨床治療優(yōu)勢或治療尚無有效治療手段疾病的新藥 。溝通內(nèi)容：重大安全性問題，臨床試驗(yàn)方案，階段性臨床試驗(yàn)結(jié)果的總結(jié)與評價4. 設(shè)立多種途徑進(jìn)行補(bǔ)充資料l 召開與申請人和專家的審評會議時直接提交對會議所討論問題的補(bǔ)充資料l 在申請人主動提出的溝通交流會后可對會議討論的問題提交補(bǔ)充資料l 重大安全性問題及時提交補(bǔ)充資料l 根據(jù)補(bǔ)充資料通知進(jìn)行補(bǔ)充資料l 允許服務(wù)于臨床的變更，以提高注冊效率l 補(bǔ)充資料的時間由普通申請的 4個月延長到 8個月加強(qiáng)風(fēng)險控制以充分體現(xiàn)監(jiān)管作用? 申請時需要制定風(fēng)險控制方案，可有條件上市? 建立特殊審批新藥注冊申請的退出機(jī)制? 建立特殊審批新藥注冊申請數(shù)據(jù)庫，加強(qiáng)公眾監(jiān)督四個實(shí)施細(xì)則? 《 特殊審批品種單獨(dú)立卷資料撰寫指導(dǎo)建議 》? 《 特殊審批品種溝通交流工作機(jī)制實(shí)施細(xì)則 》? 《 特殊審批品種溝通交流會會議紀(jì)要撰寫格式 》? 《 特殊審批品種公示信息 》實(shí)施進(jìn)展情況? 到目前為止 ,已有 28個品種進(jìn)入特殊審評程序管理 ,其中 :化學(xué)藥品 23個 ,生物制品 5個 。溝通內(nèi)容：特殊審批的申請、重要技術(shù)問題l 專題溝通3. 建立適時介入、關(guān)鍵階段溝通交流的機(jī)制l 早期溝通優(yōu)先審評單獨(dú)立卷藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī) (四章 26條 )藥品注冊特殊審批管理規(guī)定藥物制劑研究藥效學(xué)評價藥物代謝評價藥物安全評價藥物質(zhì)量研究臨床前研究候選化合物III 期臨床試驗(yàn)II 期臨床試驗(yàn)I 期臨床試驗(yàn)IV 期臨床試驗(yàn)新 藥臨床候選新藥臨床前研究 臨床研究新藥開發(fā)研究示意圖創(chuàng)新藥注冊管理的現(xiàn)狀? 創(chuàng)新藥審評及監(jiān)管能力不強(qiáng)? 鼓勵創(chuàng)新機(jī)制尚待完善? 研發(fā)人與注冊管理及技術(shù)評價部門溝通交流不足和不理想總體原則和目的 早期介入、優(yōu)先審評、多渠道溝通交流，動態(tài)補(bǔ)充資料藥品注冊現(xiàn)場核查管理辦法 (六章 55條 )在中藥 安全性 以及復(fù)方藥物的 作用機(jī)理 方面取得重大突破趨勢之二? 新藥研發(fā)競爭激烈，研發(fā)投入不斷增加? 極低的臨床前成功率（ 5個 /500010000個）? 極低的藥品上市率（ 1個 /500010000個）? 從研發(fā)到上市約需 812年 的時間? 每個藥品的平均研發(fā)費(fèi)用約 8億美元? 藥品研發(fā)所面臨的上市審查愈加嚴(yán)厲? 每 10個上市的藥物，只有 3個能夠贏利? 大量專利藥到期的壓力制約我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的主要問題自主創(chuàng)新水平低 ,務(wù)必把 生物技術(shù) 產(chǎn)品的發(fā)展作為重中之重，大分子化合物、蛋白藥物、人源化單抗、干細(xì)胞技術(shù)是國際創(chuàng)新藥物領(lǐng)域的重點(diǎn)方向?qū)⑼怀雠嘤龖?zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)和自主創(chuàng)新的特點(diǎn)，突出提高國家 核心競爭力 。部分單元技術(shù)平臺實(shí)現(xiàn)與發(fā)達(dá)國家 互認(rèn)國家和企業(yè)均加大了藥品研究領(lǐng)域的科技投入? 我國醫(yī)藥體系創(chuàng)新將實(shí)現(xiàn) 三大突破 ：新藥創(chuàng)制為目的平臺建設(shè)為支撐自主創(chuàng)新為動力以市場需求為導(dǎo)向30個創(chuàng)新藥物、 10個大品種改造重大新藥創(chuàng)制 ”科技重大專項(xiàng)10年間 ,我國七大類醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值保持快速增長 ,24(10)2111122221273234535數(shù)量 (種類 )眼科用藥降血糖藥呼吸系統(tǒng)藥物 泌尿系統(tǒng)藥物 遺傳病治療藥 抗癌藥 抗感染藥 2023年血液及造血系統(tǒng)藥物 2023年 新藥數(shù)量2023年 表 億歐元 ，其中歐盟資助經(jīng)費(fèi) 5年 , 2023年 5月，歐盟宣布了首批 l5項(xiàng)致力于克服 “藥物研發(fā)流程中研究瓶頸 ”31億美元 )促進(jìn)新藥研發(fā) 。2023年法國政府采取措施保護(hù)制藥企業(yè)等，出資 2023年英國成立制藥工業(yè)競爭協(xié)調(diào)委員會吸引新藥研發(fā)投資 。2023年相比新增投入 20億美元。 截至 2023年美國制藥研發(fā)投入已經(jīng)連續(xù)增長了逾 ? 淺 析新藥研發(fā)趨勢及藥品注冊審評最新動向李李 眉眉中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 醫(yī)藥生物技術(shù)研究所醫(yī)藥生物技術(shù)研究所　1 中國新藥研發(fā)的 趨勢2 藥品注冊審評工作的 新動向一 . 新藥研發(fā)的 趨勢趨勢之一? 全球藥物創(chuàng)新投資力度繼續(xù)保持快速增長? 全球批準(zhǔn)上市新藥有所增加? 中國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展勢頭良好全球醫(yī)藥市場發(fā)展態(tài)勢? 2023年世界新藥研發(fā)投入總額已達(dá)到 570億美元，近期研發(fā)投入保持持續(xù)增加。全球藥物創(chuàng)新投資主要來自歐美等發(fā)達(dá)國家，一些原創(chuàng)型制藥公司新藥研發(fā)投入甚至超過公司銷售額的 20％。26個年頭。生物藥品研究公司在新藥和疫苗上的研發(fā)投入創(chuàng)造了 652億美元的新紀(jì)錄，與 ? 歐盟大力鼓勵本國制藥企業(yè)投資新藥研發(fā)20億歐元 (合 的歐洲創(chuàng)新藥物行動。15個項(xiàng)目研究為期 獲得經(jīng)費(fèi)共計(jì) 歐洲制藥工業(yè)提供經(jīng)費(fèi) .2023～ 2023年全球批準(zhǔn)上市新藥種類與數(shù)量分布 新藥種類 神經(jīng)系統(tǒng)藥物 消化系統(tǒng)藥物 心血管系統(tǒng)藥物 造影劑 外科用藥 外用植物藥合計(jì) ,13427222123(8)27(11)2023～ 2023年中國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展情況從2023年的 1834億元增長到 2023年的 10048億 元中國醫(yī)藥工業(yè)贏利水平穩(wěn)步提高 中國新藥研究的發(fā)展十一五期間 :? 實(shí)施 “自主研制的創(chuàng)新藥物 走向國際整體布局上基本形成國家藥物創(chuàng)新 體系十二五 期間 :? 我國創(chuàng)新藥物研發(fā)的 總體目標(biāo) 將在若干 關(guān)鍵技術(shù) 上力爭取得突破： 力爭在藥物 緩釋和控釋技術(shù) 上取得重大突破，大幅度提高藥物的有效性和安全性力爭在 新化合物庫、中藥成分庫、種質(zhì)資源庫、數(shù)據(jù)庫 的建設(shè)，新化合物的 合成與改造 等方面取得重大突破新藥結(jié)構(gòu)比重低趨勢之三 .SFDA 推出一系列鼓勵藥品創(chuàng)新的法規(guī)與政策 新修訂的《 藥品注冊管理法 》 （局令第 28號）新修訂 《 辦法 》的 核心? 核心 — 鼓勵創(chuàng)新、嚴(yán)格審評、規(guī)范研發(fā)? 強(qiáng)調(diào) 創(chuàng)新性、優(yōu)越性、一致性? 強(qiáng)化 — 真實(shí)性、準(zhǔn)確性、完整性? 突出 — 公開性、公正性、公平性? 概括 : 創(chuàng)新藥 — 新 仿制藥 — 同 改劑型 — 優(yōu) 研究工作 — 實(shí)新修訂 《 辦法 》配套文件 中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定 (22條 )藥品注冊特殊審批管理規(guī)定 (22條 )平衡好鼓勵創(chuàng)新和風(fēng)險控制，鼓勵和支持新藥的發(fā)展采取多項(xiàng)措施充分體現(xiàn)鼓勵創(chuàng)新1. 單獨(dú)通道，優(yōu)先審評審批單獨(dú)編號確保時限2. 設(shè)置便捷、科學(xué)、合理的準(zhǔn)入機(jī)制l 符合 45條一、二項(xiàng)的：申報臨床時提出， 5個工作日確認(rèn)l 符合 45條三、四項(xiàng)的：申報生產(chǎn)時提出， 20日內(nèi)組織專家會議審查l 直通車：申報臨床已經(jīng)納入特殊審批程序的品種，在申報生產(chǎn)時直接納入。時機(jī)：提前至申請臨床試驗(yàn)之前時機(jī)：技術(shù)審評、臨床試驗(yàn)的過程中? 品種的具體類型情況 :27個屬于未在國內(nèi)外獲準(zhǔn)上市的化學(xué)原料及其制劑、生物制品。? 此外 ,有 11個按照 《藥品 特殊審批程序 》審評的品種 ,均為治療或預(yù)防甲流的藥物和疫苗。應(yīng)對藥物全球同步開發(fā)，推進(jìn)藥品注冊國際互認(rèn)及標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)工作結(jié)合監(jiān)管中發(fā)現(xiàn)的問題 ,不斷