臨床藥物動力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(參考版)
2025-01-07 14:46本頁面
【正文】 ? 不提高本身的藥物濃度 。 ? b: 形成不穩(wěn)定的環(huán)氧化物 ， 增加毒性 ? 苯巴比妥 ―― 增強氟烷 、 撲熱息痛的肝毒性 ? 3． 疾病治療 ? 黃旦病人 ? 新生兒高膽紅素血癥 ? 氯霉素引起的灰嬰綜合癥 六、藥酶抑制 (Enzyme inhibition ) ? 對酶的抑制可分為： ：如 雙香豆素與苯妥英 ， 可競爭 ， 使 血藥濃度升高 。 四、環(huán)形過程 (cycle process) ? ? ? ? 藥物 （ po） iv,im ? ? 腸 吸收 肝 體循環(huán) ? ? 部分排出 從膽汁中 ? 首過效應(yīng)的藥動學(xué)模型 K12 K21 隔室 1 （中央室） 隔室 2 （肝－門脈） K10 K20 iv/im po/ip K21K20, 藥物幾乎全部進入血循環(huán)，無首過效應(yīng)； K20K21, 藥物幾乎全部由肝內(nèi)萃取而消除，生物利用度為 0； K21≈K20, 藥物生物利用度在 100％與 0之間。 ? 2. 腸粘膜首過效應(yīng) ? 藥物吸收在進入門脈之前 ， 已被部分消除 。 ? 取決于 QL/CLint的比值 。 苯妥英 、 甲磺丁尿 ? 2. 肝酶限制性 ， 血漿蛋白結(jié)合不敏感的藥物 ? 藥物與血漿蛋白結(jié)合率低，血漿蛋白結(jié)合率的改變，并不明顯影響藥物的消除。 ? 根據(jù)血漿蛋白結(jié)合率對藥物的影響 ， 低萃取率藥物可分為兩類： ? 1. 肝酶限制性 ， 血漿蛋白結(jié)合敏感的藥物 ? 此類藥物血漿蛋白結(jié)合率高 ， 改變血漿蛋白結(jié) 合率后 ， 可明顯影響藥物的消除 。 （肝酶限制性藥物） (a poorextractionratio drug) ? 肝臟對藥物萃取率相當(dāng)?shù)停?E ? QLCLint ? 上面公式簡化為： ? CLH= ?血漿中被萃取的藥物僅限于非結(jié)合型 。 ? 藥物：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等 ? 對高萃取率藥物的影響： ? 血漿蛋白結(jié)合率增加 ， t1/2縮短； ? 血漿蛋白結(jié)合率減少 ， t1/2延長 。 Ca－ Cv Ca Q+Fu,Clint （肝血流量限制性的藥物） (a highextractionratio drug) ? 這類藥物的萃取率 E。 ? 硫酸鹽形成反應(yīng) ? 雙氫雌酮、雌酮 二、肝臟對藥物的清除 (drug clearance from the liver ) ? 肝臟對藥物的萃取率 （ E） : ? E= ? ? 流入肝臟的血液中的藥物濃度 （ 門脈 ， Ca） 。 ? 水解反應(yīng)：哌替啶被酯酶所酯解。 ? ⑶ 與核酸發(fā)生反應(yīng)，改變 DNA的核苷酸，形成之突變性。 包括 p448 ? 芳香族的羥化通過形成 1－ 2環(huán)氧化合物的中間體 ， 它與組織蛋白形成共價鍵化合物 ， 此共價鍵化合物具有下列作用： ? ⑴ 起到抗原作用 ， 使機體產(chǎn)生對抗藥物的抗體 ， 這使得機體對藥物產(chǎn)生高度敏感反應(yīng) 。 ? 其它藥代動力學(xué)參數(shù)計算 一房室模型 1. iv 持續(xù)給藥 c= (1–ekt) css= K0=cssKV=cssCL 負荷劑量： L=cssV= K0 KV K0 K K0 KV c= (eKt–eKat) tmax= lg Cmax= eKtmax FX0Ka V(Ka–K) Ka–K Ka K FK0 V 多劑量給藥 1. iv多劑量給藥 = X0 V eKτ （ 1–enKτ 1–eKτ ) 達穩(wěn)態(tài)時 css= X0eKt V(1–eKτ） css(max)= X0 V(1–eKτ） css(min)= X0eKτ V(1–eKτ） 0≤t≤τ 平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度 css= X0 VKτ 負荷劑量 L= X0 1–eKτ 累積因子 R= css c1 = 1 1–eKτ 2. 口服多次給藥 = FKaX0 V(Ka–K) [( 1–enKτ 1–eKτ ) eKt – 1–enKατ 1–eKατ ) eKαt ( ] 穩(wěn)態(tài)時 css= FKaX0 V(Ka–K) ( eKt 1–eKτ – eKαt
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