藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用(參考版)
2024-10-20 02:21本頁面
【正文】 。 肝功能引起藥物動力學(xué)改變的因素： ① 肝臟自身代謝和消除能力下降； ②肝病時蛋白質(zhì)合成數(shù)量和質(zhì)量發(fā)生改變，使藥物與血漿蛋白結(jié)合率降低； ③肝硬化大量腹水時細(xì)胞外液量增加，親水性藥物的分布容積增大； ④首過效應(yīng)降低和生物利用度增加； ⑤ CYP含量和活性下降。 第五節(jié) 肝功能改變患者給藥劑量調(diào)整 一、肝功能改變對藥物動力學(xué)的影響 ? 肝臟是藥物生物轉(zhuǎn)化的主要部位 ? 肝臟疾病時膽汁排泄、肝血流量和血漿蛋白結(jié)合率等均發(fā)生改變，從而引起藥物的體內(nèi)過程不同程度的改變。 1121)( CCClnk ???????病五、腎功能不全患者的臨床用藥原則 ? 熟悉藥物的藥物動力學(xué)特點(diǎn)，尤其關(guān)注藥物的腎排泄和可能引起的腎毒性。同樣，在第二次給藥后 6 h采第二個血樣。準(zhǔn)確測定兩次血樣的濃度，按下述公式求算 k。 三、穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法（ Ritschel 一點(diǎn)法） ? 特點(diǎn)：給患者一個試驗(yàn)劑量，多次給藥，當(dāng)血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后，在下一次給藥前，抽取一個血樣，測得血藥濃度，根據(jù)所要達(dá)到的穩(wěn)態(tài)血藥濃度求出所需調(diào)節(jié)的劑量。 τ(r) = k/k(r) τ＝（ 30/） 8 ＝ h 或調(diào)整為每 80 mg。 例題： 慶大霉素常用劑量為 80 mg, 給藥間隔 τ為 8小時，若測得患者 Clcr為 40 ml/min時，如何調(diào)整該患者的給藥劑量。 ? 肌酐清除率與腎功能減退患者藥物消除速度常數(shù)之間具有線性關(guān)系。 ? 二、 Wagner法 ? 瓦格納（ Wagner）通過大量統(tǒng)計學(xué)研究，建立了一種腎功能不全患者肌酐清除率和藥物一級消除常數(shù)之間的線性關(guān)系。其肌酐清除率為正常成人的 20%，肌酐清除率正常時的慶大霉素給藥方案為每次 80 mg肌肉注射，每 8小時給藥 1次，請為該患者制定相應(yīng)的慶大霉素給藥方案。 ? 一般情況下，藥物的腎清除率 CLr與 CLcr成正比，如果藥物假定均為腎臟排泄，此時又可以根據(jù) CLcr值來估算藥物的消除半衰期 k。臨床常以肌酐清除率（ CLcr）作為腎小球?yàn)V過率的指標(biāo)。 ? 故對于腎毒性較大或主要經(jīng)腎排泄的藥物，給藥劑量或給藥間隔應(yīng)作適當(dāng)調(diào)整。提示臨床可恢復(fù)用藥，按一點(diǎn)法先給地高辛 mg，每日 1次，作為試用劑量， 2天后監(jiān)測血藥濃度，結(jié)果為 ng?ml1，患者心衰得到控制。取血送檢，監(jiān)測結(jié)果為 ng?ml1，判定為地高辛過量中毒。院外按維持劑量服用地高辛 mg，每日 1次， 45天。苯妥英鈉是臨床常規(guī)監(jiān)測品種，應(yīng)定期監(jiān)測血藥濃度，則可防止中毒反應(yīng)的發(fā)生。經(jīng)血藥濃度監(jiān)測，苯妥英鈉血藥濃度為 μg?ml1，確定為苯妥英鈉中毒反應(yīng)。 藥物中毒的預(yù)防和診斷 某患者，女， 14歲，因結(jié)核性腦膜炎后遺癥， 3年來持續(xù)服用苯妥英鈉 ，每日 3次。一周后測得環(huán)孢素谷濃度760 ng?ml1。 結(jié)合患者的個體特征進(jìn)行結(jié)果解釋和給藥調(diào)整 TDM指導(dǎo)聯(lián)合用藥 具有 CYP3A酶活性誘導(dǎo)作用的藥物可以加快環(huán)孢素的代謝，降低環(huán)孢素的血藥濃度；而具有 CYP3A酶抑制作用的藥物則可減慢環(huán)孢素的代謝，提高環(huán)孢素的血藥濃度。改氨茶堿為 g，每日 3次，再次監(jiān)測，氨茶堿血藥濃度結(jié)果為 μg?ml1，未出現(xiàn)中毒癥狀，哮喘癥狀控制良好。本次入院后臨床給氨茶堿 g，每日 3次口服。 血藥濃度監(jiān)測結(jié)果的解釋和給藥調(diào)整應(yīng)結(jié)合患者病理因素，注重臨床檢驗(yàn)結(jié)果的利用。其后，患者癥狀消失，表明這種癲癇發(fā)作樣癥狀，是由苯妥英鈉的毒性而非劑量不足引起。而臨床藥師查得患者的血清蛋白為 g?L1，遠(yuǎn)低于正常范圍 34~48g?L1，表明患者有低蛋白血癥，于是推薦檢測患者的游離藥物濃度。 TDM結(jié)果顯示苯妥英鈉血藥濃度是 14 μg?ml1，未達(dá)到治療濃度范圍，升高劑量到 400 mg?d1，患者出現(xiàn)痙攣類似癲癇發(fā)作的癥狀。 一女性患者， 25歲，因癲癇強(qiáng)直陣攣發(fā)作入院治療。因此茶堿臨床用藥時應(yīng)對患者的年齡因素加以考慮。后氨茶堿維持量改為每次 g， 2次 /日，患者病情好轉(zhuǎn)出院。后加量為每次 g， 3次 /日，血藥濃度 μg?ml1，患者出現(xiàn)頭疼、手震顫、嘔吐等中毒癥狀，漸進(jìn)入昏迷。 ?協(xié)助臨床實(shí)現(xiàn)個體化給藥 ?TDM指導(dǎo)聯(lián)合用藥 ?藥物中毒的預(yù)防和診斷 ?臨床診療疾病的科學(xué)依據(jù)和輔助手段 一男性患者， 70歲，因慢性支氣管炎、哮喘入院。 ? 合并用藥：藥物合并使用產(chǎn)生相互作用可導(dǎo)致藥物代謝動力學(xué)特征改變 。 ? 有效血藥濃度范圍窄，治療指數(shù)低的藥物：如洋地黃毒苷、 CsA等 ? 個體差異大的藥物：同一劑量出現(xiàn)較大的血藥濃度變化，如三環(huán)類抗抑郁藥 ? 具有非線性藥動學(xué)藥物：如苯妥英鈉，茶堿 ? 肝、腎、心及胃腸功能損害：肝腎功能不全患者使用以肝代謝（利多卡因）腎排泄（氨基苷類抗生素）為主的藥物，胃腸道功能不全者口服藥物 一般下列情況需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測： ? 治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分：如普魯卡因胺治療心律失常時，過量也會引起心律失常，苯妥英鈉中毒引起的抽搐與癲癇發(fā)作不易區(qū)別。 ? 一般來說，臨床需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測的藥物應(yīng)該符合以下基本條件： ? 血藥濃度與藥理效應(yīng)之間有明確的量效關(guān)系。這種相關(guān)性甚至持續(xù)到血藥濃度與毒副反應(yīng)程度相關(guān)上 給藥方案個體化程序如下： 明確診斷 選擇藥物及給藥途徑 給藥 確定
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