【正文】 檢查是否出現(xiàn)了這種狀況或在已驗證過的狀態(tài)發(fā)生飄移時，通過再驗證來建立新的驗證狀態(tài)是再驗證的使命。 ? 每一個重要的生產(chǎn)條件都應(yīng)當(dāng)加以監(jiān)控，生產(chǎn)和控制系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行檢查，這也是 GMP的基本要求。產(chǎn)品的檢驗并不能確保產(chǎn)品的質(zhì)量。因此，任何偏差都應(yīng)記錄在案，供以后的再驗證使用。離開了這一點，生產(chǎn)就不可能處于一種嚴(yán)格的管理狀態(tài)。 119 四、生產(chǎn) ? 生產(chǎn)的過程應(yīng)是執(zhí)行各種標(biāo)準(zhǔn)的過程。 (三 )標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 (包括通則、生產(chǎn)管理、倉庫管理、清潔規(guī)程、質(zhì)量管理等方面的通用規(guī)程、崗位操作法 )。 ? (一 )工藝規(guī)程 (包括處方、生產(chǎn)方法、原料、輔料、包裝材料標(biāo)準(zhǔn)和相應(yīng)的檢驗方法，成品注冊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗方法，成品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及內(nèi)控檢驗方法，生產(chǎn)過程控制規(guī)程，留樣考察檢驗方法等 )。 ? 將設(shè)計的設(shè)想變成現(xiàn)實 118 三、定標(biāo) ? 質(zhì)量是設(shè)計和生產(chǎn)出來的，產(chǎn)品的質(zhì)量要靠遵循各種標(biāo)準(zhǔn)的操作法來保證。 117 二、驗證 ? 當(dāng)一個藥廠完成土建，機器設(shè)備進(jìn)場安裝后，第二個面臨的環(huán)節(jié)是確認(rèn)和驗證。 ? 一是工廠設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)； ? 二是產(chǎn)品方案及相應(yīng)的工藝要求。 ? 我國 GMP1998第八十五條驗證定義： （首次將“驗證”專列一章） 是證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備物料、活動或系統(tǒng)實際上能導(dǎo)致預(yù)想結(jié)果，載入文件的行動。 ? 符合藥品管理要求 ，易于通過藥品管理部門的檢查：因為 驗證是質(zhì)量保證的一種手段，質(zhì)量保證靠它來實現(xiàn)對GMP的承諾 112 ? WHO1992年版的 GMP對驗證作了如下的定義： 系指能證實 任何程序 、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果的有文件證明的行為。 ? 企業(yè)經(jīng)濟效益： 驗證活動能減少產(chǎn)品報廢、返工和復(fù)檢的次數(shù)并使用戶投訴以及從市場撤回產(chǎn)品的事例大為減少。他們還應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)指導(dǎo)生產(chǎn)部門完成首批商品性生產(chǎn)規(guī)模的工藝驗證。由于 FDA的要求，開發(fā)部門在工藝驗證中的地位和作用正在上升。對一個新藥而言，F(xiàn)DA在新藥申請的有關(guān)規(guī)定中，賦予開發(fā)部設(shè)計、優(yōu)選和審定工藝條件即確認(rèn)工藝能力的責(zé)任。 110 現(xiàn) 今 ? 驗證概念的應(yīng)用呈現(xiàn)雙向擴展趨勢 ? －擴展的 個方向是供貨單位，把驗證的概念應(yīng)用到原料和內(nèi)包裝材料供貨單位。從工藝驗證的第一個定義及第一個指導(dǎo)性文件的出現(xiàn)至今近 10年的時間 109 美國 GVP發(fā)展史 ? WHO的 GMPl992年版以第五章整篇的篇幅闡明了對驗證的要求。 ? 立足點是在質(zhì)量檢驗上，而不是在質(zhì)量保證上 ? —— “工藝驗證應(yīng)當(dāng)是我們的立足點” 108 美國 GVP發(fā)展史 ? 美國 FDA于 1976年開始強調(diào)對滅菌工序的驗證。 107 美國 GVP發(fā)展史 ? 低劑量高效的片劑如高辛、洋地黃毒貳、潑尼松龍、強的松的臨床投訴進(jìn)行跟蹤調(diào)查時發(fā)現(xiàn)，有些工廠生產(chǎn)的大多數(shù)批號的藥品的混合不均勻即問題出在工藝上。樣品按藥典要求檢驗合格， 即判合格；反之，則判為不合格。此事故的發(fā)生關(guān)健是沒有進(jìn)行必要的過程驗證，成品質(zhì)量得不到有效的保證。德旺波特事故發(fā)生后，組織專家進(jìn)行了調(diào)查，結(jié)果認(rèn)為主要原因在于消毒柜的排氣閥已被碎玻璃和紙團所堵塞，結(jié)果導(dǎo)致在滅菌時消毒柜內(nèi)的空氣無法順利排出，局部空間達(dá)不到預(yù)定滅菌溫度。排放氣體應(yīng)過濾，防止空氣倒灌； ? （ 4）對車間生產(chǎn)用干燥空氣、壓縮空氣、惰性氣體應(yīng)有凈化裝置； ? （ 5）包裝機械要操作簡單，不出差錯，要有功能顯示器； ? （ 6）配備的配套部件：如照明燈、閥門、電氣開關(guān)、變頻器、工作臺等都要選 104 美國 cGMP ? 對設(shè)備要求概括為五個方面： 1）設(shè)備設(shè)計、尺寸和定位； 2）設(shè)備結(jié)構(gòu)； 3）設(shè)備清潔及維護保養(yǎng)； 4）自動化的、機械化的及電子的設(shè)備； 5）過濾器； ? 設(shè)計、選型、組裝調(diào)試 105 六、 GMP驗證與認(rèn)證（ GVP） ? GMP驗證發(fā)展簡史： ? 起源于 20世紀(jì) 70年代，美國的一些制藥廠生產(chǎn)的靜脈注射劑受到污染，導(dǎo)至敗血癥的出現(xiàn)。 102 五、制藥機械 GMP規(guī)范對制劑設(shè)備要求： ? （ 1）設(shè)備表面光潔，易清洗，裝有物料的設(shè) 備盡量密閉，與藥料直接接觸的內(nèi)壁應(yīng)光滑、平整、避免死角。在此要說明，風(fēng)管制作室不可開啟窗門，制作人員必須穿白工作衣，戴白帽子，穿白跑鞋。分二間，一間 15m2緩沖間，一間40m2～ 60m2制作間。再調(diào)換過濾器，也不解決根本問題，因為內(nèi)壁是臟的 ? 必須從運輸 → 堆放 → 清洗 → 消毒 → 制作 → 封口，每一個環(huán)節(jié)都要嚴(yán)格控制。 99 100 案例：通風(fēng)回風(fēng)管道 ? 通風(fēng)回風(fēng)管道的制作、安裝是安裝工程隊的重頭戲 ? 普遍問題：無任何保潔條件下的室內(nèi)、或露天、或臨時棚內(nèi)就地制作，刮風(fēng)下雨都會影響制作工場的環(huán)境條件 ? 后果：風(fēng)管受到污染，如果不經(jīng)檢查，將其安裝到位，往后車間的潔凈度是不可能保證的。主要特點： 模塊化、組裝式結(jié)構(gòu)設(shè)計，施工簡便可大大縮短現(xiàn)場施工時間； 成本低，移動方便。將潔凈層流罩 FFU放置在由專業(yè)凈化鋁型材組裝而成的框架上。層流潔凈工作臺按其結(jié)構(gòu)形式有垂直和水平工作臺兩種，按其用途又可分為普通潔凈工作臺和生物 (醫(yī)藥 )潔凈工作臺。 93 94 層流潔凈工作臺 ? 是適應(yīng)現(xiàn)代工業(yè)技術(shù)對工作區(qū)潔凈度的嚴(yán)格要求而設(shè)計的凈化設(shè)備，為用戶需求提供可達(dá)100級的局部潔凈工作區(qū)域。 ? 外框材質(zhì)： 碳鋼 鋁合金 不銹鋼 91 袋式空氣過濾器 92 空氣凈化系統(tǒng)和局部凈化設(shè)備 ? 風(fēng)淋室：人進(jìn)入潔凈室所必需的通道，它可以減少人進(jìn)出潔凈室所帶來的污染問題。該產(chǎn)品過濾材料是由合成玻璃纖維組成。是離心壓縮機過濾房最好的進(jìn)氣過濾設(shè)備。 86 ? 可廣泛用于光學(xué)電子、 LCD液晶制造，生物醫(yī)藥、精密儀器、飲料食品， PCB印刷等行業(yè)無塵凈化車間的空調(diào)末端送風(fēng)處 . 高效過濾器效率： ％ ，高效和超高效過濾器均用于潔凈室末端，以其結(jié)構(gòu)形式可分為有：有隔板高效、無隔板高效、大風(fēng)量高效 ,超高效過濾器等。它可用于空調(diào)系統(tǒng)的初級過濾，以保護系統(tǒng)中下一級過濾器和系統(tǒng)本身，在對空氣凈化潔凈度要求不嚴(yán)格的場所，經(jīng)中效過濾器處理后的空氣可直接送至用戶。外框材料有紙質(zhì)、鋁板、冷板噴塑、鍍鋅板和不銹鋼板等樣式，過濾材料有無紡布、化纖、玻璃纖維等，過濾效率 35% ～ 95％（計重法）。有時，過大的阻力會使過濾器上已捕捉到灰塵飛散，出現(xiàn)這種危險時，過濾器也該報廢。 80 過濾器報廢 ? 濾料上積塵越多，阻力越大。 被捕捉的粉塵大都聚集在過濾材料的迎風(fēng)面上。 過濾器阻力隨氣流量的增加而提高，通過增大過濾材料面積，可以降低穿過濾料的相對風(fēng)速，以減小過濾器阻力。 78 阻力 ? 纖維使氣流繞行，產(chǎn)生阻力。非織造纖維材料和特制的紙張符合這一要求。在 ，效率有一處最低點。 75 效率隨塵粒大小而異 ? 過濾器捕集粉塵的量與未過濾空氣中的粉塵量之比為“過濾效率”。對無規(guī)則運動作數(shù)學(xué)處理時使用傳質(zhì)學(xué)中“擴散”理論，所以有擴散原理一說。粒子越大，慣性越強，撞擊障礙物的可能性越大，因此過濾效果越好。 73 慣性原理 ? 大粒子在氣流中作慣性運動。 72 空氣過濾常識 ? 碰撞攔截原理 ? 空氣中的塵埃粒子，或隨氣流作慣性運動，或作無規(guī)則運動，或受某種場力的作用而移動。 ? 步驟： ? 1．無菌操作室的滅菌：甲醛熏蒸 ；紫外線滅菌 ；液體滅菌 ? 2．無菌操作：無菌操作室、層流潔凈工作臺和無菌操作柜 71 空氣凈化與潔凈室 ? 定義：空氣凈化－除去大氣中的粉塵、細(xì)菌等各種微粒 ? 潔凈室（無塵室或清凈室、凈化車間）－是指將一定空間范圍內(nèi)之空氣中的微粒、細(xì)菌等污染物排除，并將室內(nèi)之溫度、潔凈度、室內(nèi)壓力、氣流速度與氣流分布、噪音振動及照明、靜電控制在某一需求范圍內(nèi)，而所給予特別設(shè)計之房間。適合于皮膚、無菌器皿 和設(shè)備的消毒 常用消毒液： 75%乙醇、 1%PVP碘液、 ~%新潔爾滅 70 無菌操作 ? 整個過程控制在無菌條件下進(jìn)行的一種操作方法。 69 空氣凈化－化學(xué)滅菌技術(shù) （ 1）氣體滅菌法： 適用： 環(huán)境消毒、不耐加熱滅菌的醫(yī)用器械、設(shè)備和設(shè) 施的消毒。 ? 無菌（ sterility） ：系指在任一指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中，不得存在任何活