【正文】 培訓(xùn) 應(yīng)包括： ― 取樣計劃； ― 書面取樣程序； ― 取樣技術(shù)和取樣器具； ― 交叉污染的危險； ― 對不穩(wěn)定和 /或無菌物料取樣的注意事項； ― 。本附件是對原輔料和包裝材料取樣的補充指南。不能基于對沒有代表性的樣品進行檢驗而得出檢驗結(jié)論，所以采用正確的取樣方法是質(zhì)量保證體系十分重要的一部分。隨后采取的措施也應(yīng)有記錄。 . 所有的自查都應(yīng)有記錄。 . 自查應(yīng)由公司指定的合格人員按照獨立和詳細的工作方式進行。 第八章 用戶投訴與產(chǎn)品召回 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 33/42 第九章 自查 原則 為了檢查 GMP 的執(zhí)行情況，提出必要的整改措施，應(yīng)進行自查。 ，并寫出最終的報告，包括銷售量與召回數(shù)量的平衡。 ，應(yīng)立即通知產(chǎn)品銷往國家的主管當(dāng)局 . ，銷售記錄應(yīng)包含批發(fā)商和直接客戶的詳細資料（包括：地址、工作時間內(nèi)外的電話號碼和 /或傳真號、銷售產(chǎn)品的批號和數(shù)量），第八章 用戶投訴與產(chǎn)品召回 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 32/42 包括出品產(chǎn)品和樣品。 ，應(yīng)制定書面程序，定期復(fù)核，必要時更新。通常 ，該負(fù)責(zé)人應(yīng)獨立于市場銷售系統(tǒng)。 . 如果生產(chǎn)廠考慮對可能有生產(chǎn)缺陷的產(chǎn)品、變質(zhì)產(chǎn)品、假冒產(chǎn)品或其它有任何嚴(yán)重質(zhì)量問題的產(chǎn)品采取措施時，應(yīng)通知主管當(dāng)局。 . 投訴處理記錄應(yīng)定期復(fù)查，以便發(fā)現(xiàn)需要注意的特殊的或重復(fù)出現(xiàn)的問題，以及那些可能需要召回的產(chǎn)品。特別應(yīng)對含有返工產(chǎn)品的批次進行調(diào)查。質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人通常應(yīng)參與這類問題的調(diào)查研究。 . 對具有潛在產(chǎn)品缺陷的任何用戶投訴，應(yīng)制定書面規(guī)程，詳細論述采取的處理措施，包括必要時召回產(chǎn)品的措施。該負(fù)責(zé)人應(yīng)有足夠的人員予以協(xié)助。為了預(yù)防意外，并符合 2021/83/EC 第 28 條規(guī)定，應(yīng)建立必要時快速有效地召回已知或懷疑有缺陷產(chǎn)品的系統(tǒng)。 ，受托方應(yīng)清楚自己須接受主管當(dāng)局的檢查。對與產(chǎn)品質(zhì)量評價有關(guān)的用戶投訴或懷疑質(zhì)量有問題的任何記錄，均應(yīng)按委托方制定的缺陷產(chǎn)品 /召回產(chǎn)品程序處理，并允許委托方查閱。如果是委托檢驗，合同應(yīng)明確受托方是否應(yīng)去生產(chǎn)廠取樣。 ，確保每批產(chǎn)品的生產(chǎn)和檢查符合銷售許可證的要求。合同中與技術(shù)有關(guān)的內(nèi)容應(yīng)由具備制藥技術(shù)、檢驗分析和 GMP 知識的人員起草。 . 受托方不得從事可能影響為委托方生產(chǎn)和 /或檢驗的產(chǎn)品之質(zhì)量的任何活動。 . 受托方在沒有取得委托方的事先評價和同意之前，不得將根據(jù)合同委托給他的任何工作轉(zhuǎn)讓給第三方。委托生產(chǎn)只能由具有生產(chǎn)許可證的生產(chǎn)廠家承擔(dān)。 . 委托方應(yīng)確保受托方提供的所有產(chǎn)品和物料符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，或由受權(quán)人批準(zhǔn)放行。 . 委托方應(yīng)向受托方提供所有必要的資料，以便受托方按照銷售許可證的要求和任何其它法規(guī)要求，正確無誤地執(zhí)行合同規(guī)定的操作。 . 委托生產(chǎn)和委托檢驗的所有安排（包括技術(shù)上的變更或其它安排 ）都應(yīng)符合相關(guān) 產(chǎn)品市場許可證的要求。不能以任何方式去影響合同委托方和受托方各自對客戶的責(zé)任；應(yīng)服從于共同體規(guī)定及成員國的法律。合同中必須清楚地闡述放行每一批產(chǎn)品供銷售的受權(quán)人的全部職責(zé)。 第六章 質(zhì)量控制 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 29/42 第七章 委托生產(chǎn)與委托檢驗 原則 為了避免因誤解而造成產(chǎn)品質(zhì)量或工作質(zhì)量不佳，委托 生產(chǎn)和委托檢驗的內(nèi)容應(yīng)正確無誤地加以確定、經(jīng)各方同意并嚴(yán)格控制。 應(yīng)根據(jù)本《指南》第八章的要求考慮可能對已銷售產(chǎn)品產(chǎn)生的影響，并與權(quán)威部門進行磋商。 . 對于不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或嚴(yán)重的非典型趨勢應(yīng)進行調(diào)查。當(dāng)穩(wěn)定性考 察未在半成品或成品生產(chǎn)場所進行時， 相關(guān)方應(yīng) 簽訂一份書面協(xié)議。 例如，在對工藝或包裝進行任何重大更變或發(fā)生嚴(yán)重偏差后應(yīng)進行穩(wěn)定性考察，返工產(chǎn)品 、重新加工產(chǎn)品 或回收 產(chǎn) 品 均應(yīng)納入穩(wěn)定性考察 。 如 有 科學(xué) 依據(jù) ，可采用 括號法和矩陣法的 設(shè)計原則。除非另有經(jīng)證明的合適方法，每年所生產(chǎn)的每一規(guī)格 產(chǎn)品和各種不同類型的內(nèi)包裝產(chǎn)品，其至少一批應(yīng)進行相關(guān)的穩(wěn)定性考察（除非一年內(nèi)沒有生產(chǎn)該產(chǎn)品）。 察方案有所不同，但應(yīng)有充分理由并在方案中予以說明（例如：檢測周期，或可根據(jù)更新后 ICH 要求進行的調(diào)整）。應(yīng)根據(jù)第 3 章通則和附錄 15 的相關(guān)規(guī)定對穩(wěn)定性考察所用設(shè)備（穩(wěn)定性考察箱）進行驗證與維護。重組產(chǎn)品（ reconstituted product） 的穩(wěn)定性考察在產(chǎn)品開發(fā)階段進行，不必再對銷售產(chǎn)品進行監(jiān)測，但是，如果有關(guān)系，也可對重組產(chǎn)品進行穩(wěn)定性監(jiān)測。 . 此條款主要適用于已包裝的銷售產(chǎn)品，但也應(yīng)考慮對待包裝的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察，例如：當(dāng)待包裝產(chǎn)品在包裝前 和 /或從生產(chǎn)廠運至包裝廠之前 存放了一段時間， 則 應(yīng)就存放時間對已包裝產(chǎn)品在 環(huán)境條件下 質(zhì)量穩(wěn)定性的影響進行 評價和 考察 。 銷售產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察 . 產(chǎn)品銷售 后，應(yīng)繼續(xù)對其穩(wěn)定性進行監(jiān)測，以便發(fā)現(xiàn)任何影響相關(guān)包裝產(chǎn)品的穩(wěn)定性因素（如：雜質(zhì)、溶出度曲線等）。應(yīng)通過有效方法進行飼養(yǎng)和控制，以確保其適用性。在某些情況下，應(yīng)于接收時或使用前對試劑進行鑒別試驗和 /或其它檢驗。另外，容量分析用的標(biāo)準(zhǔn)溶液應(yīng)注明最后一次標(biāo)定的日期及最新的參數(shù)。 . 長期使用的試劑應(yīng)標(biāo)明配制日 期并有配制人簽名。 . 所有過程控制，包括生產(chǎn)人員在生產(chǎn)區(qū)進行的檢驗，都應(yīng)按照質(zhì)量控制部門批準(zhǔn)的方法進行檢驗，并記錄結(jié)果。任何計算均應(yīng)仔細復(fù)核。 . 對照品與留樣指南詳見附錄 19 檢驗 . 應(yīng)對分析檢驗方法進行驗證，銷售許可證上要求的任何檢驗項目均應(yīng)按照批準(zhǔn)的檢驗方法進行檢驗。為了監(jiān)測生產(chǎn)過程中最重要的環(huán)節(jié)，還可取其它樣品（如：生產(chǎn)開始或結(jié)束時的樣品）。 取樣 . 取樣應(yīng)按批準(zhǔn)的書面程序進行，程序應(yīng)包括以下內(nèi)容： ― 取樣方法； ― 所用設(shè)備； ― 取樣量； ― 分樣說明； ― 樣品瓶的類形和要求； ― 已取樣容器的標(biāo)識； ― 需注意的事項，特別是無菌物料或有害物料取樣時； ― 樣品貯存條件； ― 取樣設(shè)備的清潔和貯存說明。 . 對于某些數(shù)據(jù)（如：分析檢驗結(jié)果、收率、環(huán)境控制等），建議以適當(dāng)?shù)姆绞奖４嬗涗?，以便進行趨勢評估。 文件 . 實驗室文件應(yīng)符合第四章 文件 原則，其中質(zhì)量控制文件十分重要，質(zhì)量控制部門應(yīng)制定以下文件： ― 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； ― 取樣程序； ― 檢驗程序與記錄（包括：檢驗單和 /或?qū)嶒炇矣涗洠? ― 檢驗報告和 /或證書； 第六章 質(zhì)量控制 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 26/42 ― 環(huán)境監(jiān)控數(shù)據(jù)（如需要）； ― 檢驗方法的驗證記錄（如需要）； ― 儀器校驗和設(shè)備維護保養(yǎng)規(guī)程和記錄。 . 實驗室的人員、設(shè)施和設(shè)備應(yīng)與其工作性質(zhì)和生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。 . 質(zhì)量控制人員應(yīng)有權(quán)進入生產(chǎn)區(qū)進行取樣和必要時的調(diào)查。所有的操作應(yīng)完全按照書面的程序進行，并作必要的記錄。 . 質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人的主要職責(zé)見第二章 人員 。部門負(fù)責(zé)人應(yīng)具有一定的資質(zhì)和經(jīng)驗，并管理一個或幾個實驗室。 質(zhì)量控制獨立于生產(chǎn)是獲得滿意質(zhì)量控制的基礎(chǔ)（參見第一章 質(zhì)量管理 ）。 第五章 生 產(chǎn) 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 25/42 第六章 質(zhì)量控制 原則 質(zhì)量控制涉及取樣、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗，以及組織機構(gòu)、文件系統(tǒng)和發(fā)放程序，以確保進行了必要的相關(guān)檢驗，在判定質(zhì)量合格之前，物料不得放行使用，或產(chǎn)品不得放行銷售或供應(yīng)。若對產(chǎn)品質(zhì)量有任何疑問，即便通過基本的化學(xué)方法返工后可回收有效成份，也不適合于再發(fā)貨或再使用。 . 對于退貨且曾在生產(chǎn)廠家控制以外的產(chǎn)品，應(yīng)予以銷毀，除非確信其質(zhì)量符合要求；只有在質(zhì)量控制部門根據(jù)書面程序評估后方考慮退貨產(chǎn)品的重新銷售、重新貼簽或加入以后批次的產(chǎn)品 中進行回收利用?；厥樟系氖褂脩?yīng)有記錄。 第五章 生 產(chǎn) 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 24/42 . 將符合質(zhì)量要求的同一產(chǎn)品先前批次的部分或全部回收料在確定的生產(chǎn)工序加入正在生產(chǎn)的產(chǎn)品這一做法，應(yīng)事先得到批準(zhǔn)。只有當(dāng)返工不影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量，成品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并在對其可能產(chǎn)生的質(zhì)量風(fēng)險進行評估后按照所制定并經(jīng)批準(zhǔn)的程序進行時方可允許返工。無論采取那種處理方式均應(yīng)由授權(quán)人批準(zhǔn)，并作記錄。 不合格、回收料和退貨物料 . 不合格物料和產(chǎn)品應(yīng)有醒目的標(biāo)識，并單另存放在限制區(qū)。 . 成品放行前需進行的成品和文件的審核，見第六章 質(zhì)量控制 。如果將未打印批號的包裝材料退庫，則應(yīng)按書面程序規(guī)定執(zhí)行。 . 在待包裝產(chǎn)品和印字包裝材料的數(shù)量以及成品數(shù)量的平衡過程中發(fā)現(xiàn)任何明顯或異常的偏差時，均應(yīng)進行調(diào)查，做出合理說明后，方可放行。 . 涉及到異常事件的產(chǎn)品只有在經(jīng)過特別檢查、調(diào)查和受權(quán)人的批準(zhǔn)后才能重新納入生產(chǎn)過程。 . 包裝過程中對產(chǎn)品的在線控制至少應(yīng)包括對下列項目的檢查： a) 包裝的外觀； b) 包裝是否完整； c) 使用的產(chǎn)品和包裝材料是否正確； d) 加印的內(nèi)容是否正確； e) 生產(chǎn)線上的監(jiān)測裝置功能正常與否。 . 應(yīng)對任何電子讀碼器、標(biāo)簽記數(shù)器或類似裝置進行檢查，以保證其正確操作。 . 當(dāng)使用裁切過的標(biāo)簽和不在線打印操作時應(yīng)特別注意。 . 應(yīng)對任何印字操作（如：編號、有效期等；無論是另外進行還是在包裝過程中進行）進行檢查核對，并作記錄。 . 通常，灌封后應(yīng)盡可能快地進行貼簽。 . 灌裝用的容器在灌裝前應(yīng)是潔凈的。 . 在每一包裝工作臺或包裝生產(chǎn)線上應(yīng)標(biāo)明正在生產(chǎn)的產(chǎn)品的名稱和批號。 . 在包裝操作開始前，應(yīng)確保工作區(qū)域、包裝線、印刷設(shè)備和其它設(shè)備的潔凈，并沒有上一次使用的與本次操作無關(guān)的任何產(chǎn)品、物料或文件。 包裝操作 . 制訂包裝計劃時，應(yīng)特別注意使產(chǎn)生交叉污染、混淆或差錯的危險降至最小限度。 . 每次交付的或每一批次的印字包裝材料或內(nèi)包裝材料應(yīng)有編碼或識別標(biāo)記。裁切過的標(biāo)簽和其它印字包裝材料應(yīng)按分類置于密閉的包裝容器內(nèi)貯存和輸送，以避免混淆。 應(yīng)特別注意印字包裝材料。 . 任何與預(yù)期產(chǎn)量的明顯偏差均應(yīng)記錄并進行調(diào)查。 . 關(guān)鍵工藝應(yīng)經(jīng)過驗證（見本章 驗證 ）。 生產(chǎn)操作：中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品 . 在任何生產(chǎn)操作開始前，確保工作區(qū)域和設(shè)備的清潔，并沒有與本次操作無關(guān)的任何原輔料、產(chǎn)品、產(chǎn)品剩余物或文件。 . 對稱量好的每一種原輔料，應(yīng)逐一復(fù)核其重量或容積，并作記錄。 . 只有經(jīng)質(zhì)量控制部門檢驗合格，并在貨架壽命期內(nèi)的原輔料方可使用。 . 應(yīng)制定適當(dāng)?shù)牡某绦蚧虼胧┮源_保對每一個包裝的內(nèi)容物進行鑒別。標(biāo)簽至少應(yīng)包括以下內(nèi)容： — 產(chǎn)品名稱和內(nèi)部編碼； 第五章 生 產(chǎn) 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 22/42 — 接收批號； — 內(nèi)容物的狀態(tài)（如：待檢、檢驗中、合格、不合格）； — 有效期或復(fù)檢日期。 . 如果一次到貨的同一種物料由不同批次構(gòu)成時，應(yīng)對每一批次分別取樣、檢驗和放行。企業(yè)與供應(yīng)商就有疑問的原輔料生產(chǎn)和控制方面的問題（包括物料處理、貼簽和包裝要求以及投訴和拒收程序）進行討論是有益的。 . 原輔料只能從經(jīng)過批準(zhǔn)的供應(yīng)商（在相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中注明）處采購，如果可能，應(yīng)直接從生產(chǎn)廠采購。 原料 . 原輔料的采購是一項重要的工作。 . 對生產(chǎn)工藝的任何重大修改（包括可能影響產(chǎn)品質(zhì)量和 /或工藝沖現(xiàn)性的設(shè)備或物料的任何改變）應(yīng)進行驗證。 . 當(dāng)采用任何一種新的生產(chǎn)處方或制備方法時，應(yīng)驗證其在常規(guī)生產(chǎn)中的適宜程度。 根據(jù)制定的程序定期檢查預(yù)防交叉污染的措施及其有效性。注射劑、大量使用和 /或長期使用的藥品一旦污染可能是最嚴(yán)重的。由生產(chǎn)過程中的物料和產(chǎn)品、設(shè)備上的殘留物和操作人員的服裝產(chǎn)生的未經(jīng)控制的塵埃、氣體、蒸汽、噴霧、噴霧或生物可引起交叉污染的危險。 . 通常，應(yīng)避免在藥品生產(chǎn)區(qū)使用制藥設(shè)備生產(chǎn)非藥用產(chǎn)品。如果有偏差發(fā)生，應(yīng)得 到指定人員的書面批準(zhǔn)，必要時需質(zhì)量控制部門參與。 . 應(yīng)對將產(chǎn)品從一個區(qū)域傳送到另一個區(qū)域所使用的管線和設(shè)備接口進行檢查，確保其正確連接。 . 用于包裝容器、設(shè)備或房間的標(biāo)簽應(yīng)清晰、準(zhǔn)確，并采用公司統(tǒng)一的格式。 . 使用干燥物料和進行干燥產(chǎn)品的生產(chǎn)時，應(yīng)采取特殊的預(yù)防措施，避免粉塵的產(chǎn)生和飛揚， 尤其是高活性和敏感性物質(zhì)。 . 不同產(chǎn)品的生產(chǎn)操作不得在同一房間內(nèi)同時或連續(xù)地進行，除非能避免混淆或交叉污染。 . 所有物料和產(chǎn)品都應(yīng)按生產(chǎn)廠家確定的合適的條件貯存，并有序保管，以便于分批存放和庫存周轉(zhuǎn)。 物料和成品應(yīng)在接受時或生產(chǎn)中應(yīng)有效隔離，直至其被 放行使用或發(fā)貨。必要時對包裝進行清潔，并貼簽標(biāo)明規(guī)定的內(nèi)容。 . 物料和產(chǎn)品的處理，如接收和待檢、取樣、貯存、貼簽、發(fā)料、生產(chǎn)、包裝和銷售等應(yīng)按照書面規(guī)程或指令進行，并作必要的記錄。 第四章 文 件 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 20/42 第五章 生產(chǎn) 原則 生產(chǎn)操作必須按規(guī)定的程序進行，必須符合 GMP 的原則，以確保產(chǎn)品達到 所要求的