【正文】 。內(nèi)酰胺類 ? 第二類 靜止期殺菌劑：氨基糖苷類、多粘菌素類（對(duì)繁殖期細(xì)菌亦有殺菌作用） ? 第三類 快效抑菌劑：四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類等 ? 第四類 慢效抑菌劑：磺胺藥、環(huán)絲氨酸等 臨床藥理 108 聯(lián)合用藥后產(chǎn)生的結(jié)果 ?第一類 +第二類 ?協(xié)同作用 ?第一類 +第三類 ?拮抗作用 ?第二類 +第三類 ?累加或協(xié)同 ?第四類 +第三類 ?累加作用 臨床藥理 109 協(xié)同和累加作用機(jī)制 ? 兩者作用機(jī)制相同，但作用于不同環(huán)節(jié)：磺胺藥 +TMP ? 兩者作用機(jī)制不同： 223。 ? 耐藥 ：藥敏高于藥物在血或體液內(nèi)可能達(dá)到的濃度；細(xì)菌能產(chǎn)生滅活酶時(shí)。 ? 肝小葉累及 代謝影響明顯 ? 門脈區(qū)累及 影響不明顯（膽汁性肝硬化） ? 藥物對(duì)肝酶的影響： 肝功受損時(shí)，對(duì)酶誘導(dǎo)減少，血濃度較正常人為高 肝損害部位不同對(duì)代謝程度不同 臨床藥理 97 ?肝自身清除能力 ↓ 如急肝，肝實(shí)質(zhì)損害時(shí) ?肝硬化門脈高壓 → 側(cè)枝循環(huán)，藥物經(jīng)肝代謝、解毒 ↓ ?肝病時(shí)藥物與蛋白質(zhì)親和力 ↓ ,蛋白合成 ↓ ,藥物流離者 ↑ ?大量腹水時(shí)細(xì)胞外液 ↑ ，藥物 Vd↑ ?門脈高壓胃腸道粘膜瘀血、水腫伴慢性炎癥增厚，服吸收藥物量 ↓ 肝功能嚴(yán)重失代償時(shí)始產(chǎn)生藥動(dòng)學(xué)改變 臨床藥理 98 ?肝病者仍可慎用，必要時(shí)減量 ： 藥物主要由肝臟清除 肝功 ↓ 時(shí)清除明顯減少，但無(wú)明顯毒性反應(yīng)的藥物，如紅霉素（除酯化物）、林可霉素、克林霉素等 ?肝病時(shí)宜避免應(yīng)用 ： 主要經(jīng)肝或相當(dāng)量經(jīng)肝清除或代謝 肝功 ↓ 時(shí)清除或代謝物形成減少，可致毒性反應(yīng)者，如氯霉素、利福平、紅霉素酯、氨芐酯、異煙肼、兩性 B、四環(huán)素、磺胺、酮康唑、咪康唑 肝病時(shí)抗菌藥物應(yīng)用原則 臨床藥理 99 ? 嚴(yán)重肝病時(shí)減量應(yīng)用 ： 藥物經(jīng)肝 、 腎兩途徑清除 ， 肝功 ↓ 時(shí)血濃度 ↑ ， 同時(shí)有腎病時(shí)血藥濃度 ↑ 明顯 ， 脲基青霉素 （ 美洛西林 ,阿洛西林 、 哌拉西林等 ） ；頭孢類：頭孢哌酮 、 頭孢曲松 、 頭孢噻肟 、 頭孢噻吩等 ? 肝功減退時(shí)不需調(diào)整劑量 ： 藥物主要由腎排泄 氨基糖苷類 、 頭孢唑林 、 頭孢他啶 、 萬(wàn)古霉素 、 多粘菌素類 肝病時(shí)抗菌藥物應(yīng)用原則 臨床藥理 100 肝功能試驗(yàn)不能作為調(diào)整給藥方案的依據(jù) 參考： ? 肝功能 ↓ 時(shí)對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)的影響 ? 肝病時(shí)應(yīng)用該類藥物發(fā)生毒性反應(yīng)的可能性 肝病時(shí)抗菌藥物應(yīng)用原則 臨床藥理 101 ?當(dāng)時(shí)分離菌的敏感性 ?吸收、分布、代謝、排泄 ?安全性（不良反應(yīng)、藥物過(guò)敏史、發(fā)生繼發(fā)感染的可能性等） ?藥物的費(fèi)用 ?藥物的供應(yīng) 抗菌藥物選用的一般根據(jù) 臨床藥理 102 －采用 NCCLS公布的藥敏結(jié)果 ?高度敏感 ：藥物常用量治療有效；平均血藥濃度超過(guò)對(duì)細(xì)菌 MIC的 5倍以上 ? 中度敏感： 高劑量時(shí)有效；或細(xì)菌處于體內(nèi)藥物濃縮部位或體液（如尿、膽汁、腸腔等）中時(shí)才有效；平均血藥濃度一般相當(dāng)于或略高于對(duì)細(xì)菌的 MIC。許多藥物包括抗菌藥物經(jīng)由肝臟生物轉(zhuǎn)化、解毒和清除。新生兒組織對(duì)化學(xué)性刺激耐受性較差，不宜肌注。 妊娠期藥動(dòng)學(xué)改變 臨床藥理 68 TMP 甲硝唑 乙胺嘧啶 利福平 金剛烷胺 后期避免用 磺胺藥 氯霉素 四環(huán)素類 紅酯化物 （氨基糖苷類） 喹諾酮類 萬(wàn)古霉素 （異煙肼） 磺胺＋ TMP 呋喃妥因 碘苷 阿糖腺苷 早期避免用 全期避免用 權(quán)衡利弊慎用 全過(guò)程可用 青霉素類 頭孢菌素類 其他 β內(nèi)酰胺類 大環(huán)內(nèi)酯類 （除酯化物外） 林可霉素 磷霉素 氨基糖苷類 異煙肼 氟胞嘧啶 酮康唑 妊娠期抗菌藥物的選用 臨床藥理 69 抗菌藥物在新生兒中的應(yīng)用 藥物 人體 吸收、分布、代謝、排泄 （ ADME 過(guò)程） 孕婦 新生兒 乳婦 老年人 腎功能減退 肝功能損害 臨床藥理 70 ?新生兒與年長(zhǎng)兒有不同的生理、代謝過(guò)程，影響抗菌藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等 ?隨日齡的增長(zhǎng)變化迅速 ?需按日齡變化調(diào)整給藥方案 抗菌藥物在新生兒的應(yīng)用 臨床藥理 71 ?酶系統(tǒng)不足或缺乏：抗菌藥物體內(nèi)代謝發(fā)生改變 ,如氯霉素 → 肝臟葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶作用下與葡萄糖醛酸結(jié)合而滅活；葡萄糖 6磷酸脫氫酶缺乏 → 溶血（磺胺、呋喃） ?細(xì)胞外液容積較成人為大：占體重 35％ 177。 ， 亞臨床型肝毒性 10～ 15％ ） 妊娠期藥動(dòng)學(xué)改變 臨床藥理 67 消除 ?血流增速，腎血流量、腎小球?yàn)V過(guò)率、肌酐清除率均 ↑ 主要通過(guò)腎排出藥物清除加快，血藥濃度降低。頭孢唑林 t1/2＞ 64y 189min，年輕人 94min，青霉素 G延長(zhǎng) 2倍以上， 70歲以上可減半量 ? 宜用殺菌劑，因自身免疫功能低，病灶內(nèi)細(xì)菌清除需殺菌劑 老年人抗菌藥物應(yīng)用原則 臨床藥理 63 抗菌藥物在孕婦中的應(yīng)用 藥物 人 體 細(xì)菌 吸收、分布、代謝、排泄 （ ADME 過(guò)程） 孕婦 新生兒 乳婦 老年人 腎功能減退 肝功能損害 臨床藥理 64 ?孕婦感染機(jī)會(huì)增多 有報(bào)道 %孕婦使用各種藥物 ， 平均每人用藥 3種 ， 抗菌藥物為常用藥之一 ?妊娠期抗菌藥物應(yīng)用需考慮母體及胎兒方面根據(jù)藥物在孕婦和胎兒的藥理學(xué)特點(diǎn)用藥 抗菌藥物在妊娠期患者中的應(yīng)用 臨床藥理 65 吸收 ?胃排出速率減慢，口服藥吸收減少， Cmax延遲到達(dá)并 ↓ ，生物利用度改變不大 分布 ?血漿容量增大，常用劑量下，血藥濃度較正常人為低 妊娠期藥動(dòng)學(xué)改變 臨床藥理 66 代謝 ?肝臟負(fù)荷 ↑ ， 易致肝損害 。 ?腎毒性較小 臨床藥理 9 第三代頭孢菌素 第三代 頭孢噻肟 頭孢他啶 頭孢克肟 頭孢唑肟 頭孢匹胺 頭孢特侖 頭孢地秦 拉氧頭孢 頭孢布烯 頭孢甲肟 頭孢泊肟 頭孢地尼 頭孢哌酮 頭孢他美 ? 對(duì)革蘭陰性桿菌具強(qiáng)大抗菌活性 ? 對(duì)多數(shù) β 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，血清半衰期明顯延長(zhǎng)，基本無(wú)腎毒性 臨床藥理 10 第四代頭孢菌素 頭孢唑肟 cefepime 頭孢匹羅 Cefpirome 頭孢克定 Cefclidin Cefozopran Cefquinome Cefluprenam BO1236 Cefoselis FK518 YM40220 ?對(duì)革蘭陰性桿菌具有強(qiáng)大抗菌作用，包括對(duì)銅綠假單胞菌具良好抗菌作用；對(duì)第三代頭孢菌素呈現(xiàn)耐藥的腸桿菌屬細(xì)菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、莫根莫根菌、普魯威登菌等可呈現(xiàn)敏感。 ?對(duì)革蘭陰性菌的作用則強(qiáng)于第一代者，但較第三代差，對(duì)某些腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌等革蘭陰性桿菌的抗菌活性仍弱。 ? 對(duì)青霉素酶穩(wěn)定，但仍可為許多革蘭陰性菌產(chǎn)生的 β 內(nèi)酰胺酶所水解； ? 血清半衰期多較短，大多為 ～ ；不易透過(guò)血腦屏障 ? 某些注射用品種對(duì)腎臟有一定毒性。臨床藥理 1 抗菌藥物的臨床藥理學(xué) ?總論 ?不同生理功能及病理功能抗菌藥物的應(yīng)用 ?藥物治療監(jiān)測(cè) 臨床藥理 2 抗菌藥物的臨床藥理 ? 目的要求 了解藥物代謝動(dòng)力學(xué)的基本概念 了解抗感染藥物的體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn) 了解抗感染藥物 TDM的適應(yīng)證 了解 PK／