【正文】 PD的臨床意義 臨床藥理 3 抗感染藥物在特殊情況下的應(yīng)用 目的要求 了解抗感染藥物在老年人和新生兒患者中的應(yīng)用原則 了解抗感染藥物在妊娠期和哺乳期患者中的應(yīng)用原則 了解在肝功能減退時抗感染藥物的應(yīng)用原則 了解在腎功能減退時抗感染藥物的應(yīng)用原則 臨床藥理 4 要求掌握內(nèi)容 ? 抗菌藥物－病原菌－人體三者間的相互作用 ? 抗菌藥物的 ADME過程特點，尤其是分布和消除特點 ? 抗菌藥物在不同生理狀態(tài)人群中，尤其是老年人中的ADME過程特點 ? 抗菌藥物在不同病理狀態(tài)人群中，尤其是腎功能減退患者中 ADME過程特點 ? 抗菌藥物 TDM指證 臨床藥理 5 抗菌藥物分類 ?β 內(nèi)酰胺類抗生素 ?氨基糖苷類 ?大環(huán)內(nèi)酯類 ?喹諾酮類 ?肽類抗生素 ?氯霉素類 ?林可霉素 ?四環(huán)素類抗生素 硝基呋喃類 ?利福霉素類 磺胺藥及甲氧芐啶 ?其他抗生素 臨床藥理 6 β 內(nèi)酰胺類抗生素 頭孢菌素類 非典型類 青霉素類 窄譜青霉素 抗葡萄球菌青霉素 廣譜氨基青霉素 抗銅綠假單胞菌青霉素 第一～四代頭孢菌素 口服頭孢菌素 單環(huán)類 碳青霉烯類 Β 內(nèi)酰胺類 + 酶抑制劑 臨床藥理 7 第一代頭孢菌素 第一代 頭孢噻吩 頭孢唑林 頭孢氨芐 頭孢拉定 頭孢羥氨芐 ? 主要作用于 MRSA和 除腸球菌外 的需氧革蘭陽性球菌，包括甲氧西林敏感葡萄球菌以及各組鏈球菌。對部分大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、痢疾桿菌和奇異變形桿菌等亦有較強(qiáng)抗菌作用；對口腔厭氧菌具抗菌活性。 臨床藥理 8 第二代頭孢菌素 第二代 頭孢呋辛 頭孢替安 頭孢西丁 頭孢孟多 頭孢美唑 頭孢克洛 頭孢尼西 頭孢丙烯 ?對革蘭陽性菌的作用與第一代頭孢菌素相仿或略差 。 ?除頭孢孟多外第二代頭孢菌素對多數(shù) β 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 。對革蘭陽性球菌作用強(qiáng)于第三代頭孢菌素 ?對 Bush I組染色體介導(dǎo)的 β 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高于第三代頭孢菌素，對細(xì)菌外膜通透性增加 ?血半衰期 2h，體內(nèi)很少代謝，在正常 CSF中達(dá)給藥量的5%10%，主要自腎排出 ?可用于重癥革蘭陰性桿菌感染，尤其腸桿菌屬等細(xì)菌感染 用于青霉素不敏感肺炎鏈球菌感染在累積資料中 第四 代 臨床藥理 11 碳青霉烯類抗生素 已在國內(nèi)上市者 ?亞胺培南 /西司他丁 Imipenem/cilastatin, 商品名： 泰能 Tienam ?帕尼培南 /倍他米隆 Panipenem/betamipron, 商品名： 克倍寧 Carbenin ?美羅培南 Meropenem, 商品名： 美平 Mepem 臨床藥理 12 氟喹諾酮類抗菌藥物 諾氟沙星 依諾沙星 環(huán)丙沙星 氧氟沙星 左氟沙星 培氟沙星 洛美沙星 氟羅沙星 司帕沙星 妥舒沙星 超威沙星 克林沙星 加替沙星 吉米沙星 曲伐沙星 莫西沙星 臨床藥理 13 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 紅霉素 交沙霉素 麥迪霉素 螺旋霉素 乙酰螺旋霉素 阿齊霉素 克拉霉素 羅紅霉素 乙酰麥迪霉素 地紅霉素 羅他霉素 氟紅霉素 臨床藥理 14 抗菌藥物、病原微生物及人體間相互關(guān)系 抗菌藥物 人體 病原微生物 臨床藥理 15 ?時間 依賴性 ?濃度依賴性 ?抗菌藥物 聯(lián)合應(yīng)用 原則 抗菌藥物對細(xì)菌的作用 藥物 細(xì)菌 作用機(jī)理 ? 干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成 ? 損傷細(xì)菌細(xì)胞膜 ? 影響細(xì)菌細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成 ? 影響核酸的代謝 ? 其他：抑制細(xì)菌葉酸代謝 抗菌作用強(qiáng)度 ? 抑菌劑 ? 殺菌劑 ? 最低抑菌濃度（ MIC) ? 最低殺菌濃度 (MBC) 抗菌作用廣度 ? 窄譜抗菌藥物 ? 廣譜抗菌藥物 臨床藥理 16 耐藥機(jī)理 ? 滅活酶或鈍化酶的產(chǎn)生 ? 抗生素的滲透障礙 ? 靶位改變 ? 其他：增加對抗菌藥物拮抗物的產(chǎn)量 ? 耐藥性的變遷 ， 病原菌的變遷 ? 耐藥性的防治 合理應(yīng)用抗菌藥物 嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度，防止耐藥菌的交叉感染 加強(qiáng)藥政管理 新抗菌藥的尋找和研制 20世紀(jì) 80年代末以來 需氧 G+c所致感染呈增長趨勢； 需氧 Gb所致感染比例降低 細(xì)菌對藥物的作用 藥物 細(xì)菌 臨床藥理 17 ? 感染－紅、腫、熱、痛、功能障礙 , 不同的病原菌導(dǎo)致的感染表現(xiàn)各異 ? 不同的病原菌引起感染的途徑各異 ? 根據(jù)感染的表現(xiàn)及部位，推斷病原菌種類 病原微生物的致病作用 機(jī)體 細(xì)菌 臨床藥理 18 機(jī)體對病原微生物的防御功能 免疫功能狀態(tài) ? 皮膚粘膜的完整性受損：創(chuàng)傷、燒傷等 ? 吞噬作用受損：中性粒 細(xì)胞減少 ，常見于再障、血液惡性腫瘤以及腫瘤化療后；功能不良 ，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、肝硬化等 ? 細(xì)胞免疫缺陷：多為繼發(fā)性，如淋巴瘤、接受放療或化療者等 ? 體液免疫缺陷 細(xì)菌 機(jī)體 臨床藥理 19 藥物 人 體 對免疫系統(tǒng)的影響 ? 增強(qiáng)機(jī)體防御系統(tǒng)對細(xì)菌的吞噬和殺菌（如頭孢克洛、頭孢他美、 頭孢地秦 等） ? 某些抗菌藥物對免疫系統(tǒng)疾病具免疫調(diào)節(jié)作用（如米諾環(huán)素可顯著改善類風(fēng)濕的疼痛和腫脹） 引起不良反應(yīng) 藥物對機(jī)體的影響 臨床藥理 20 人體對藥物的作用 藥物 機(jī)體 吸收、分布、代謝、排泄 （ ADME 過程） 孕婦 新生兒 乳婦 老年人 腎功能減退 肝功能損害 臨床藥理 21 藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝、消除過程（ ADME）以數(shù)學(xué)方程式加以描述 ?制訂不同生理 、 病理狀態(tài)下 給藥方案 ?提高療效 、 減少不良反應(yīng) ?評價新抗菌藥物 ， 篩選優(yōu)良 品 種和制劑 臨床藥物動力學(xué) 臨床藥理 22 I期臨床試驗 新藥臨床評價 藥動學(xué)參數(shù) 感染病種 病原菌 制訂合理的給藥方案 血管外生物利用度測定 篩選新藥的品種或制劑 藥動學(xué)在抗菌藥物應(yīng)用中的意義 臨床藥理 23 組織儲備 游離 結(jié)合 血液 游離 結(jié)合 肝 藥物代謝 腎 藥物原形、代謝物 作用部位 游離 結(jié)合 受體 藥 物 口服 肌注 靜注 藥物的體內(nèi)過程 臨床藥理 24 不同劑量及途徑劑量給藥后藥 時曲線 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Time After Drug Administration－ Hours drug Serum Concentration－(μg/ml) Time to Peak Concentration Maximum Serum Drug Concentration Peak of Serum Concentration MIC 中毒濃度 臨床藥理 25 治療藥物監(jiān)測定義和原理 定義 ? 通過測定患者治療用藥的 血濃度 或其他體液濃度，以藥物動力學(xué)原理和計算方法擬訂個體化給藥