【導(dǎo)讀】{ "error_code": 17, "error_msg": "Open api daily request limit reached" }

　　

【正文】 量控制區(qū)域的一般要求和特殊要求。 . 實驗室的人員、設(shè)施和設(shè)備應(yīng)與其工作性質(zhì)和生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。使用外部實驗室應(yīng)符合第七章 合同生產(chǎn) 和檢驗 的原則，在有特殊原因時，可以委托外部實驗室檢驗，但應(yīng)在質(zhì)量控制記錄中說明。 文件 . 實驗室文件應(yīng)符合第四章 文件 原則，其中質(zhì)量控制文件十分重要，質(zhì)量控制部門應(yīng)制定以下文件： ― 質(zhì)量標準； ― 取樣程序； ― 檢驗程序與記錄（包括：檢驗單和 /或?qū)嶒炇矣涗洠? ― 檢驗報告和 /或證書； 第六章 質(zhì)量控制 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 26/42 ― 環(huán)境監(jiān)控數(shù)據(jù)（如需要）； ― 檢驗方法的驗證記錄（如需要）； ― 儀器校驗和設(shè)備維護保養(yǎng)規(guī)程和記錄。 . 任何與批記錄相關(guān)的質(zhì)量控制文件應(yīng)保存至產(chǎn)品有效期后一年，并至少保存到按2021/83/EC 規(guī)范第 53（ 3）條款要求簽發(fā)證書后五年。 . 對于某些數(shù)據(jù)（如：分析檢驗結(jié)果、收率、環(huán)境控制等），建議以適當?shù)姆绞奖４嬗涗洠员氵M行趨勢評估。 . 除了與批記錄有關(guān)的文件外，其它原始數(shù)據(jù)，如實驗室記錄本和 /或記錄，應(yīng)予以保留，并可供隨時查閱。 取樣 . 取樣應(yīng)按批準的書面程序進行，程序應(yīng)包括以下內(nèi)容： ― 取樣方法； ― 所用設(shè)備； ― 取樣量； ― 分樣說明； ― 樣品瓶的類形和要求； ― 已取樣容器的標識； ― 需注意的事項，特別是無菌物料或有害物料取樣時； ― 樣品貯存條件； ― 取樣設(shè)備的清潔和貯存說明。 . 樣品應(yīng)具有代表性。為了監(jiān)測生產(chǎn)過程中最重要的環(huán)節(jié)，還可取其它樣品（如：生產(chǎn)開始或結(jié)束時的樣品）。 . 樣品瓶應(yīng)貼標簽，標明其內(nèi)容物、批號、取樣日期以及樣品取自哪一包裝容器。 . 對照品與留樣指南詳見附錄 19 檢驗 . 應(yīng)對分析檢驗方法進行驗證，銷售許可證上要求的任何檢驗項目均應(yīng)按照批準的檢驗方法進行檢驗。 . 記錄并復(fù)核檢驗結(jié)果，以確保其一致性。任何計算均應(yīng)仔細復(fù)核。 . 檢驗應(yīng)有記錄，檢驗記錄應(yīng)至少包括以下內(nèi)容： a) 物料或產(chǎn)品 的名稱和劑型（如適用）； b) 批號和生產(chǎn)廠家和 /或供應(yīng)商； c) 相關(guān)質(zhì)量標準和檢驗程序編號； d) 檢驗結(jié)果（包括：觀察與計算結(jié)果）和檢驗報告編號； e) 檢驗日期； f) 檢驗員簽名； 第六章 質(zhì)量控制 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 27/42 g) 復(fù)核人（檢驗和計算）簽名； h) 合格或不合格（或其它決定）的明確陳述，并有相關(guān)負責人的簽字和日期。 . 所有過程控制，包括生產(chǎn)人員在生產(chǎn)區(qū)進行的檢驗，都應(yīng)按照質(zhì)量控制部門批準的方法進行檢驗，并記錄結(jié)果。 . 應(yīng)特別注意實驗室試劑、容量玻璃儀器和溶液、對照品和培養(yǎng)基的質(zhì)量，并按照書面程序進行準備。 . 長期使用的試劑應(yīng)標明配制日 期并有配制人簽名。對于不穩(wěn)定的試劑和培訓(xùn)基應(yīng)在標簽上標明其有效期和貯存條件。另外，容量分析用的標準溶液應(yīng)注明最后一次標定的日期及最新的參數(shù)。 . 必要時，在檢驗所用物質(zhì)（如：試劑和標準品）的包裝上標明接收日期，使用和貯存應(yīng)按說明書執(zhí)行。在某些情況下，應(yīng)于接收時或使用前對試劑進行鑒別試驗和 /或其它檢驗。 . 用于物料或產(chǎn)品檢驗的動物，使用前應(yīng)進行檢疫。應(yīng)通過有效方法進行飼養(yǎng)和控制，以確保其適用性。應(yīng)對動物進行標識并作詳細記錄，以便了解其使用歷史。 銷售產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察 . 產(chǎn)品銷售 后，應(yīng)繼續(xù)對其穩(wěn)定性進行監(jiān)測，以便發(fā)現(xiàn)任何影響相關(guān)包裝產(chǎn)品的穩(wěn)定性因素（如：雜質(zhì)、溶出度曲線等）。 . 對已銷售產(chǎn)品繼續(xù)進行穩(wěn)定性考察的目的是為了在貨架壽命期內(nèi)對產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)測，并確定產(chǎn)品在標示的貯存條件下是否可以保持其質(zhì)量符合質(zhì)量標準。 . 此條款主要適用于已包裝的銷售產(chǎn)品，但也應(yīng)考慮對待包裝的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察，例如：當待包裝產(chǎn)品在包裝前 和 /或從生產(chǎn)廠運至包裝廠之前 存放了一段時間， 則 應(yīng)就存放時間對已包裝產(chǎn)品在 環(huán)境條件下 質(zhì)量穩(wěn)定性的影響進行 評價和 考察 。 另外，也應(yīng)考慮到在較長周期內(nèi)貯存和使 用的中間體。重組產(chǎn)品（ reconstituted product） 的穩(wěn)定性考察在產(chǎn)品開發(fā)階段進行，不必再對銷售產(chǎn)品進行監(jiān)測，但是，如果有關(guān)系，也可對重組產(chǎn)品進行穩(wěn)定性監(jiān)測。 . 應(yīng)根據(jù)第 4章通則的相關(guān)要求制定書面的穩(wěn)定性考察方案，考察結(jié)果應(yīng)形成報告。應(yīng)根據(jù)第 3 章通則和附錄 15 的相關(guān)規(guī)定對穩(wěn)定性考察所用設(shè)備（穩(wěn)定性考察箱）進行驗證與維護。 . 穩(wěn)定性考察應(yīng)進行至產(chǎn)品貨架壽命結(jié)束時，考察方案 應(yīng)包括，但不限于，以下內(nèi)容 : ? 每一規(guī)格和不同批量產(chǎn)品的批次； ? 相關(guān)的物理、化學、微生物和生物檢驗方法； ? 可接受標準； ? 檢驗方法的出處； ? 瓶蓋形式描述 ? 檢驗周期（檢驗時間點）； ? 對貯存條件的描述（除非另有經(jīng)證明的合適條件，否則應(yīng)采用標準要求的貯存條第六章 質(zhì)量控制 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 28/42 件，如，長期考察要求的 ICH 貯存條件）； ? 其它適用于藥品的數(shù)據(jù)。 察方案有所不同，但應(yīng)有充分理由并在方案中予以說明（例如：檢測周期，或可根據(jù)更新后 ICH 要求進行的調(diào)整）。 . 產(chǎn)品批次和檢驗頻次應(yīng)提供充足的數(shù)據(jù)以便于趨勢分析。除非另有經(jīng)證明的合適方法，每年所生產(chǎn)的每一規(guī)格 產(chǎn)品和各種不同類型的內(nèi)包裝產(chǎn)品，其至少一批應(yīng)進行相關(guān)的穩(wěn)定性考察（除非一年內(nèi)沒有生產(chǎn)該產(chǎn)品）。 對于 通常要求進行動物試驗并且沒有其他穩(wěn)定性檢測方法可供選擇的產(chǎn)品，相關(guān)技術(shù)應(yīng)經(jīng)過驗證，設(shè)定檢驗周期時可考慮使用風險 利益方法。 如 有 科學 依據(jù) ，可采用 括號法和矩陣法的 設(shè)計原則。 . 在某些情況下，應(yīng)增加穩(wěn)定性考察的批次。 例如，在對工藝或包裝進行任何重大更變或發(fā)生嚴重偏差后應(yīng)進行穩(wěn)定性考察，返工產(chǎn)品 、重新加工產(chǎn)品 或回收 產(chǎn) 品 均應(yīng)納入穩(wěn)定性考察 。 . 應(yīng)將穩(wěn)定性考察結(jié)果告知關(guān)鍵人員，特別是受權(quán)人。當穩(wěn)定性考 察未在半成品或成品生產(chǎn)場所進行時， 相關(guān)方應(yīng) 簽訂一份書面協(xié)議。生產(chǎn)廠應(yīng)有穩(wěn)定性考察的結(jié)果，供相關(guān)權(quán)威部門審閱。 . 對于不符合質(zhì)量標準的結(jié)果或嚴重的非典型趨勢應(yīng)進行調(diào)查。應(yīng)將任何已確認的 不符合質(zhì)量標準的結(jié)果或嚴重的不良趨勢報告 給 相關(guān)權(quán)威部門 。 應(yīng)根據(jù)本《指南》第八章的要求考慮可能對已銷售產(chǎn)品產(chǎn)生的影響，并與權(quán)威部門進行磋商。 . 對所有數(shù)據(jù)（包括穩(wěn)定性計劃的中期結(jié)論）的匯總應(yīng)形成文字，保留， 并定期進行回顧。 第六章 質(zhì)量控制 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 29/42 第七章 委托生產(chǎn)與委托檢驗 原則 為了避免因誤解而造成產(chǎn)品質(zhì)量或工作質(zhì)量不佳，委托 生產(chǎn)和委托檢驗的內(nèi)容應(yīng)正確無誤地加以確定、經(jīng)各方同意并嚴格控制。委托方與受托方必須簽訂書面合同，明確規(guī)定雙方的職責。合同中必須清楚地闡述放行每一批產(chǎn)品供銷售的受權(quán)人的全部職責。 注： 本章主要介紹生產(chǎn)廠家對成員國負責發(fā)放銷售許可證和生產(chǎn)許可證的主管部門的責任。不能以任何方式去影響合同委托方和受托方各自對客戶的責任；應(yīng)服從于共同體規(guī)定及成員國的法律。 通則 . 應(yīng)有書面的委托生產(chǎn)和 /或委托檢驗的合同，以及與之相關(guān)的技術(shù)方面的安排。 . 委托生產(chǎn)和委托檢驗的所有安排（包括技術(shù)上的變更或其它安排 ）都應(yīng)符合相關(guān) 產(chǎn)品市場許可證的要求。 委托方 . 委托方負責對受托方進行審核，看其是否能夠按要求完成委托事項，能否通過合同保證執(zhí)行本規(guī)范中 GMP 的原則和指南要求。 . 委托方應(yīng)向受托方提供所有必要的資料，以便受托方按照銷售許可證的要求和任何其它法規(guī)要求，正確無誤地執(zhí)行合同規(guī)定的操作。委托方應(yīng)確保受托方充分了解與產(chǎn)品或操作有關(guān)的任何問題，這些問題可能對受托方的廠房、設(shè)備、人員、其它物料或產(chǎn)品造成危險等情況。 . 委托方應(yīng)確保受托方提供的所有產(chǎn)品和物料符合質(zhì)量標準，或由受權(quán)人批準放行。 受托方 . 受托方 必須有充足的廠房和設(shè)備、知識和經(jīng)驗豐富的合格人員，以便能夠滿意地完成委托方所委托的工作。委托生產(chǎn)只能由具有生產(chǎn)許可證的生產(chǎn)廠家承擔。 . 受托方應(yīng)確保提供給他的所有產(chǎn)品或物料適合其用途。 . 受托方在沒有取得委托方的事先評價和同意之前，不得將根據(jù)合同委托給他的任何工作轉(zhuǎn)讓給第三方。受托方與第三方之間所達成的協(xié)議應(yīng)確保有關(guān)生產(chǎn)和檢驗資料的內(nèi)容與委托方和受托方之間所簽署的合同中的相關(guān)內(nèi)容一致。 . 受托方不得從事可能影響為委托方生產(chǎn)和 /或檢驗的產(chǎn)品之質(zhì)量的任何活動。 第七章 委托生產(chǎn)與委托檢驗 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 30/42 合同 ，闡明 各自對產(chǎn)品生產(chǎn)和檢驗的責任。合同中與技術(shù)有關(guān)的內(nèi)容應(yīng)由具備制藥技術(shù)、檢驗分析和 GMP 知識的人員起草。所有有關(guān)委托生產(chǎn)和檢驗的協(xié)議必須符合銷售許可證的要求，并得到雙方同意。 ，確保每批產(chǎn)品的生產(chǎn)和檢查符合銷售許可證的要求。 、檢驗和放行；哪一方負責生產(chǎn)和質(zhì)量控制（包括生產(chǎn)過程控制）；哪一方負責取樣和檢驗。如果是委托檢驗，合同應(yīng)明確受托方是否應(yīng)去生產(chǎn)廠取樣。 、檢驗和發(fā)貨記錄及標準品應(yīng)由委托方保管，或可供 委托方查閱。對與產(chǎn)品質(zhì)量評價有關(guān)的用戶投訴或懷疑質(zhì)量有問題的任何記錄，均應(yīng)按委托方制定的缺陷產(chǎn)品 /召回產(chǎn)品程序處理，并允許委托方查閱。 。 ，受托方應(yīng)清楚自己須接受主管當局的檢查。 第七章 委托生產(chǎn)與委托檢驗 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 31/42 第八章 投訴與召回 原則 所有投訴和其它有潛在缺陷的產(chǎn)品之信息，必須按照書面程序細仔審閱。為了預(yù)防意外，并符合 2021/83/EC 第 28 條規(guī)定，應(yīng)建立必要時快速有效地召回已知或懷疑有缺陷產(chǎn)品的系統(tǒng)。 投訴 . 應(yīng)指定一人負責投訴處理，并決定擬采取的措 施。該負責人應(yīng)有足夠的人員予以協(xié)助。如果此人并非受權(quán)人，則應(yīng)將任何投訴、調(diào)查或產(chǎn)品召回的情況告知受權(quán)人。 . 對具有潛在產(chǎn)品缺陷的任何用戶投訴，應(yīng)制定書面規(guī)程，詳細論述采取的處理措施，包括必要時召回產(chǎn)品的措施。 . 對有關(guān)產(chǎn)品缺陷的任何用戶投訴，應(yīng)有所有原始資料和全面調(diào)查的記錄。質(zhì)量控制負責人通常應(yīng)參與這類問題的調(diào)查研究。 . 如發(fā)現(xiàn)或懷疑某批產(chǎn)品有缺陷，應(yīng)考慮對其他批產(chǎn)品進行檢查，已確定是否存在同樣缺陷。特別應(yīng)對含有返工產(chǎn)品的批次進行調(diào)查。 . 為投訴處理而做出的所有決定和采取的措 施均應(yīng)有記錄，并編號以便與相應(yīng)的批記錄相關(guān)聯(lián)。 . 投訴處理記錄應(yīng)定期復(fù)查，以便發(fā)現(xiàn)需要注意的特殊的或重復(fù)出現(xiàn)的問題，以及那些可能需要召回的產(chǎn)品。 . 如果生產(chǎn)廠因生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的錯誤、產(chǎn)品變質(zhì)、或其它嚴重的質(zhì)量問題，應(yīng)將可能采取的措施報告主管當局。 . 如果生產(chǎn)廠考慮對可能有生產(chǎn)缺陷的產(chǎn)品、變質(zhì)產(chǎn)品、假冒產(chǎn)品或其它有任何嚴重質(zhì)量問題的產(chǎn)品采取措施時，應(yīng)通知主管當局。 召回 . 應(yīng)指定專人負責產(chǎn)品召回的實施與協(xié)調(diào)，同時應(yīng)有足夠的人員根據(jù)召回的緊急程度進行產(chǎn)品召回的各項工作。通常 ，該負責人應(yīng)獨立于市場銷售系統(tǒng)。如果他不是受權(quán)人，則應(yīng)將產(chǎn)品召回的情況告知受權(quán)人。 ，應(yīng)制定書面程序，定期復(fù)核，必要時更新。 。 ，應(yīng)立即通知產(chǎn)品銷往國家的主管當局 . ，銷售記錄應(yīng)包含批發(fā)商和直接客戶的詳細資料（包括：地址、工作時間內(nèi)外的電話號碼和 /或傳真號、銷售產(chǎn)品的批號和數(shù)量），第八章 用戶投訴與產(chǎn)品召回 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 32/42 包括出品產(chǎn)品和樣品。 程中，應(yīng)有標識，并貯存在單獨的安全區(qū)內(nèi)。 ，并寫出最終的報告，包括銷售量與召回數(shù)量的平衡。 。 第八章 用戶投訴與產(chǎn)品召回 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 33/42 第九章 自查 原則 為了檢查 GMP 的執(zhí)行情況，提出必要的整改措施，應(yīng)進行自查。 . 應(yīng)按照預(yù)定的計劃，定期對人員情況、廠房、設(shè)備、文件、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、產(chǎn)品銷售、投訴處理和產(chǎn)品召回、自查等內(nèi)容進行自查，以證明它們與質(zhì)量保證原則的一致性。 . 自查應(yīng)由公司指定的合格人員按照獨立和詳細的工作方式進行。由外部專家進行獨立的檢查也是 有益的。 . 所有的自查都應(yīng)有記錄。報告應(yīng)包括自查中發(fā)現(xiàn)的所有問題以及必要時建議的整改措施。隨后采取的措施也應(yīng)有記錄。 第九章 自 查 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 34/42 附件 8 原輔料和包裝材料的取樣 原則 取樣是一個非常重要的操作，取樣操作中僅取一批材料中的一小部分。不能基于對沒有代表性的樣品進行檢驗而得出檢驗結(jié)論，所以采用正確的取樣方法是質(zhì)量保證體系十分重要的一部分。 注： 《指南》第六章的 條主要講了取樣問題。本附件是對原輔料和包裝材料取樣的補充指南。 人員 1. 取樣操作人員應(yīng)接受有關(guān)正確取樣的基礎(chǔ)培訓(xùn)和定期的再培訓(xùn)。培訓(xùn) 應(yīng)包括： ― 取樣計劃； ― 書面取樣程序； ― 取樣技術(shù)和取樣器具； ― 交叉污染的危險； ― 對不穩(wěn)定和 /或無菌物料取樣的注意事項； ―