【正文】 etes Care 2001。24:296301,Conclusion: Statistatically fewer hypoglycaemic events,第九十頁，共一百一十五頁。,,,,,,,4:00,16:00,20:00,24:00,4:00,Breakfast,Lunch,Dinner,8:00,,12:00,8:00,Time,,Glargine or Detemir,Plasma Insulin,Long Acting Insulin Analogues Provide Ideal Basal Insulin Profile,第九十一頁，共一百一十五頁。,Other alternative methods of insulin therapy,Oral/buccal/inhalation Improved pens and pumps Closed loop systems Implantable systems Insulin implants/depots Bcell implants/transplants Gene therapy,第九十二頁，共一百一十五頁。,NN2211 長(zhǎng)效胰高血糖素樣多肽1(GLP1)類似物，刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素產(chǎn)生，顯著(xiǎnzh249。)降低高血糖。,諾和諾德糖尿病部分(b249。 fen)新產(chǎn)品 －胰高血糖素樣多肽1,第九十三頁，共一百一十五頁。,GLP1 是一種(yī zhǒnɡ)腸道激素,以葡萄糖濃度依賴方式刺激胰島素分泌 以葡萄糖濃度依賴方式減少胰高糖素分泌 延緩胃排空 使食欲(sh237。y249。)減退 增加b細(xì)胞數(shù)目體積,第九十四頁，共一百一十五頁。,GLP1 類似物 – NN2211 改進(jìn)(gǎij236。n)了藥代動(dòng)力學(xué)特性，使得每日一次的給藥成為可能,GLP1半衰期非常短,靜脈注射后常2分鐘 制備的類似物可以與白蛋白結(jié)合(ji233。h233。)，使其的代謝方式變得非常穩(wěn)定,Kinetic profiles in pigs,Diabetes 48 (1): A202, 1999,第九十五頁，共一百一十五頁。,C16 脂肪酸 (palmitoyl),NN2211 為 GLP1 衍生物,Arg,Glu,第九十六頁，共一百一十五頁。,Aradigm / Novo AERx 肺吸入胰島素給藥系統(tǒng)(x236。tǒng),使用方便 給藥劑量可精確到1個(gè)單位(dānw232。i) 劑量精確給藥 避免針頭注射,第九十七頁，共一百一十五頁。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,5,6,7,8,9,10,20,30,0,60,120,180,240,300,360,皮下,血清(xu232。qīng)胰島素 (mU/L),時(shí)間(sh237。jiān)（分鐘）,AERx 胰島素與皮下注射常規(guī)(ch225。ngguī)胰島素比較,第九十八頁，共一百一十五頁。,AERx 胰島素與皮下注射常規(guī)胰島素后血糖(xu232。t225。ng)的模式比較,第九十九頁，共一百一十五頁。,223。細(xì)胞(x236。bāo) PGR PCO GLP1 InsulinMCP,糖尿病治療(zh236。li225。o)的靶點(diǎn),肌肉(jīr242。u)/脂肪 Insulin sensitisers Insulin Insulin mimetics PPAR g GLUT4 TNF a PTPase,腸道 GLP1,大腦 GLP1 Etc.,肝臟 Hepatic enzyme inh. PPAR a Glukokinase Glucagon antagonists Insulin Insulin mimetics,第一百頁，共一百一十五頁。,理論上可模擬胰島素作用(zu242。y242。ng)的藥物,Binding to the insulin binding site,1,Stimulation of the b subunit or TM region,2,Stimulation of the IR tyrosine kinase,3,Inhibition of IRTK inhibitors PTPs Serine kinases,4,第一百零一頁，共一百一十五頁。,基因治療,第一百零二頁，共一百一十五頁。,,,,,非調(diào)控(di224。o k242。nɡ)性胰島素分泌,,葡萄糖,葡萄糖,G6P,GLUT1,己糖激酶(jīm233。i),,Proinsulin cDNA,胰島素原 cDNA,胰島素原cDNA質(zhì)粒進(jìn)行(j236。nx237。ng)基因治療,非B細(xì)胞,胰島素原,第一百零三頁，共一百一十五頁。,,,,,,葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌(fēnm236。),,,葡萄糖,葡萄糖,G6P,代謝(d224。ixi232。),信號(hào)(x236。nh224。o),GLUT1,己糖激酶,,假B細(xì)胞,1. 胰島素原 cDNA 2. GLUT2 cDNA 3. 葡萄糖激酶 cDNA 4. 己糖激酶抑制物,GLUT2,葡萄糖激酶,胰島素原,多基因治療,第一百零四頁，共一百一十五頁。,胰島移植(y237。zh237。)－ 主要方式,自供體取得胰島細(xì)胞 將胰島細(xì)胞植入糖尿病患者的肝臟 － 與胰臟血管相比，經(jīng)門靜脈進(jìn)行操作 較容易，損傷小 － 移植的胰島細(xì)胞在肝臟存活，可模擬 生理性胰島素分泌(fēnm236。)方式,第一百零五頁，共一百一十五頁。,胰島細(xì)胞(x236。bāo)的來源,人類胰腺B細(xì)胞 其他動(dòng)物胰腺，例如(l236。r)豬 誘導(dǎo)人胰腺導(dǎo)管細(xì)胞 誘導(dǎo)胎兒胰腺干細(xì)胞 治療克隆技術(shù)生產(chǎn)的B細(xì)胞,第一百零六頁，共一百一十五頁。,異種(y236。 zhǒnɡ)移植,在幾種不同的來源中，豬 胰島最有可能在近期應(yīng)用 于臨床： 來源豐富 人和豬胰島素的相似性 豬為雜食動(dòng)物，和人類的血糖水平接近 豬可以被經(jīng)過基因?qū)W處理，轉(zhuǎn)基因豬可使B細(xì)胞有人類基因的表達(dá)(biǎod225。)，對(duì)抗免疫攻擊，胰島素的分泌量加大,第一百零七頁，共一百一十五頁。,胰腺(y237。xi224。n)導(dǎo)管細(xì)胞的擴(kuò)展和轉(zhuǎn)分化,Peck報(bào)告將成年NOD鼠的胰腺導(dǎo)管內(nèi)皮細(xì)胞 在發(fā)生糖尿病之前分離出來，并進(jìn)行長(zhǎng)期的 培養(yǎng)，可被誘導(dǎo)生長(zhǎng)出Langerhan細(xì)胞，包括 A、B、F細(xì)胞。將這些細(xì)胞移植入NOD鼠可 使血糖轉(zhuǎn)為正常1 人類的胰腺導(dǎo)管細(xì)胞也已經(jīng)成功地在體外進(jìn) 行培養(yǎng)并誘導(dǎo)分化，但能否將這些細(xì)胞再移 植入人體使其發(fā)揮降糖作用還未得到(d233。 d224。o)證實(shí)2,Peck et al , Nat Med 2000。6:27882 BonnerWeir S et al, Proc Natl Acad Sci USA 2000,97:79998004,第一百零八頁，共一百一十五頁。,胚胎干細(xì)胞發(fā)育(fāy249。)成可分泌胰島素的B細(xì)胞－路徑,第一百零九頁，共一百一十五頁。,克隆技術(shù)生產(chǎn)(shēngchǎn)B細(xì)胞,第一百一十頁，共一百一十五頁。,胰腺(y237。xi224。n)移植分型,Simultaneous Pancreaskidney (SPK) Transplantation Pancreas after Kidney (PAK) Transplantation Pancreas Transplant alone ( PTA),第一百一十一頁，共一百一十五頁。,Bladderdrained (BD) pancreatico/duodenal transplant alone (PTA),第一百一十二頁，共一百一十五頁。,Entericdrained(ED) SPK transplant,第一百一十三頁，共一百一十五頁。,第一百一十四頁，共一百一十五頁。,內(nèi)容(n232。ir243。ng)總結(jié),糖尿病的研究新進(jìn)展。全國糖尿病防治協(xié)作組,中華內(nèi)科雜志,1997。1 型糖尿病——胰島炎。在同胞兄弟姐妹中 ~ 38%。分泌量可為正常(zh232。ngch225。ng)或高于正常(zh232。ngch225。ng)，但對(duì)高血糖而言仍為不足。由部分代償轉(zhuǎn)為失代償狀態(tài)?？崭寡?空腹胰島素比值。β細(xì)胞重度衰竭 神經(jīng)病變加重。生活方式干預(yù)和二甲雙胍干預(yù)對(duì)預(yù)防IGT發(fā)展為糖尿病均有效.。上述2種干預(yù)方式對(duì)不同性別和不同種族的IGT人群均有效.。FPG120mg/dL,HbA1C7%。謝謝,第一百一十五頁，共一百一十五頁。,