【文章內(nèi)容簡介】 e intervention reduces diabetes risk by 58%,第四十九頁，共一百一十五頁。,STOPNIDDM試驗(sh236。y224。n):,Chiasson JL et al. Diabetes Care 1998。 21: 17201725,在糖耐量減退(IGT)人群中 評估阿卡波糖對于 延遲和預防(y249。f225。ng)2型糖尿病發(fā)生的作用。,STOPNIDDM : Study to Prevent Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus 預防(y249。f225。ng)非胰島素依賴型糖尿病的研究,第五十頁，共一百一十五頁。,主要研究(y225。njiū)終點: 2型糖尿病的發(fā)生,阿卡波糖使IGT受試者減少(jiǎnshǎo)2型糖尿病的發(fā)生,Intenttotreat 人群(r233。nqn),第五十一頁，共一百一十五頁。,糖尿病預防(y249。f225。ng)研究(DPP),預防糖尿病的里程碑研究(y225。njiū) 獨立性研究 (NIH) 美國27個中心. 篩查158,177人 研究目的: 發(fā)生糖尿病的高危人群能否預防發(fā)病 2001年8月初結(jié)束研究,N Engl J Med 2002。 346: 393403,第五十二頁，共一百一十五頁。,DPP 結(jié)論(ji233。l249。n),生活(shēnghu243。)方式干預和二甲雙胍干預對預防IGT發(fā)展為糖尿病均有效. 上述2種干預方式對不同性別和不同種族的IGT人群均有效. 強化生活方式干預使發(fā)生糖尿病的危險性下降 58%,二甲雙胍干預使發(fā)生糖尿病的危險性下降 31%.,N Engl J Med 2002。 346: 393403,第五十三頁，共一百一十五頁。,2型糖尿病是可預防(y249。f225。ng)疾病嗎？,多數(shù)病例(b236。ngl236。) – 是! 我們必須行動起來,防止多元的健康威脅因素,第五十四頁，共一百一十五頁。,2 型糖尿病降糖治療(zh236。li225。o),單藥治療(zh236。li225。o)可控制 FPG120mg/dL,HbA1C7% 繼續(xù),單藥治療不足以控制 FPG140mg/dL,HbA1C8% 開始(kāishǐ)OHA聯(lián)合治療 或胰島素補充治療,聯(lián)合藥物治療或胰島素補充治療可控制 繼續(xù),聯(lián)合藥物治療或胰島素 補充治療不足以控制 開始胰島素替代治療,第五十五頁，共一百一十五頁。,各類口服(kǒuf)降糖藥的作用部位,↑諾和龍(瑞格列奈) （Repaglinide) ↑磺脲類,胰腺(y237。xi224。n),胰島素分泌(fēnm236。)受損,葡萄糖,↓葡萄糖苷 酶抑制劑,腸道,高血糖,↑HGP,肝臟,↓葡萄糖攝取,肌肉脂肪,↓二甲雙胍 177。胰島素增敏劑,↑二甲雙胍 ↑胰島素增敏劑,第五十六頁，共一百一十五頁。,磺脲類藥物的胰外作用(zu242。y242。ng),磺脲類藥物也可通過胰外作用機制降低血糖。M252。ller等通過測定(c232。d236。ng)每個藥的胰島素增加值和血糖降低值的比率ΔPI/ΔBG來確定其胰外作用強度。比值越低表明降低血糖所需胰島素越少，也說明其胰外作用最強。,第五十七頁，共一百一十五頁。,磺脲類藥物的胰外作用(zu242。y242。ng),研究人員發(fā)現(xiàn)在健康的禁食狗給予同等強度而劑量不同的各種磺脲類藥物，其ΔPI/ΔBG 比值的排列順序如下(rxi224。)： 格列美脲 格列吡嗪 格列齊特 格列本脲 表明格列美脲的胰外作用最強。,第五十八頁，共一百一十五頁。,第三代磺酰脲類藥物 （格列美脲）,所結(jié)合的SU受體部位是65KD亞單位（不是140KD亞單位），結(jié)合快、解離快 降糖作用顯著、有效藥物劑量低 刺激胰島素分泌作用輕，可延緩 ? 細胞功能衰竭(shuāiji233。)（在相同控制血糖條件下） 低血糖事件發(fā)生率低 對ATP敏感的鉀通道的組織選擇性好 增加體重不明顯 胰外降糖作用明顯，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉組織的GLUT4的活性（數(shù)量） 每日服藥一次，依從性好,第五十九頁，共一百一十五頁。,瑞格列奈的作用(zu242。y242。ng)機理,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,ATP敏 感 的 鉀 通 道,電 壓 依 賴 的 鈣 離 子 通 道,細 胞 膜,電 位,Ca,2+,ATP,胰 島 素,葡 萄 糖,依 賴 鈣 離 子 的 鉀 通 道,代 謝,蛋 白 質(zhì) 合 成,胰 島 素 顆 粒,細 胞 核,鈉 離 子 通 道,氯 離 子 通 道,,,,,,3,瑞格列奈,Fuhlendorff, Diabetes 1998。 47,第六十頁，共一百一十五頁。,,去極化,K,+,關閉(guānb236。),ATP,ADP,瑞格列奈結(jié)合(ji233。h233。)位點,磺脲類降糖藥物結(jié)合(ji233。h233。)位點,瑞格列奈 的結(jié)合位點,磺脲類降糖藥物,Fuhlendorff, Diabetes 1998。 47,第六十一頁，共一百一十五頁。,特點: 起效最快的口服降糖藥，1h達最大血藥濃度；半衰期1h 快速(ku224。i s249。)起效 快速(ku224。i s249。)代謝 有效控制整體血糖，減少低血糖發(fā)生,瑞格列奈藥代動力學總結(jié)(zǒngji233。),第六十二頁，共一百一十五頁。,,瑞格列奈– 有效(yǒuxi224。o)降低餐后高血糖,Goldberg。 1998 Diabetes Care。 21,瑞格列奈 – 降低(ji224。ngdī)餐后血糖5.7mmol/ 瑞格列奈 – 降低空腹血糖4.1mmol/l 瑞格列奈 – 降低 HbA1c 1.8%,第六十三頁，共一百一十五頁。,,,2.5,2,1.5,1,0.5,0,HbA1c (%),二甲(232。r jiǎ)雙胍 瑞格列奈 格列吡嗪,a 糖苷酶抑制劑,曲格列酮,瑞格列奈有效(yǒuxi224。o)控制HbA1c,Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA),第六十四頁，共一百一十五頁。,瑞格列奈與二甲(232。r jiǎ)雙胍聯(lián)合應用,R Moses et al, 1997,第六十五頁，共一百一十五頁。,瑞格列奈與TZD聯(lián)合(li225。nh233。),Raskin P, 1999, Diabetologia。 42,實驗設計,HbA1c 的變化(bi224。nhu224。)(%),對HbA1c的效果(xi224。oguǒ),第六十六頁，共一百一十五頁。,,瑞格列奈與NPH胰島素聯(lián)合(li225。nh233。)應用,*入選(r249。xuǎn)患者為單用瑞格列奈血糖控制不佳者 Eriksson et al. 1999 Diabetes, (Suppl 1) Landin Olsson et al. 1999 Diabetes。 (Suppl 1),,瑞格列奈 (4 mg 餐前) (n = 28),4 mg 瑞格列奈 3餐前,聯(lián)合(li225。nh233。)(4 mg 瑞格列奈 + 828單位NPH胰島素)(n = 27),NPH 胰島素 (828 單位) + 安慰劑 (n = 28),–,周,3,6,30,劑量調(diào)整期 20 天,劑量維持期,入選期*,0,實驗設計,對于空腹血糖的效果,*,Visit 12,9,,,,11,13,15,17,篩查,基值,FPG (mmol/L),***,*,**,瑞格列奈,安慰劑 + NPH胰島素,瑞格列奈+ NPH胰島素,* p = 0.011 **p = 0.001 ***p = 0.001,第六十七頁，共一百一十五頁。,與TZD相比，瑞格列奈對 HbA1c的降低作用更佳 瑞格列奈與TZD，二甲雙胍或NPH胰島素聯(lián)合治療(zh236。li225。o)比單用瑞格列奈對血糖的控制作用更佳,瑞格列奈聯(lián)合(li225。nh233。)治療療效總結(jié)：,第六十八頁，共一百一十五頁。,,,,0,* 瑞格列奈 vs. 磺 脲 類 : p 0.03,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,瑞 格 列 奈,格 列 苯 脲,格 列 齊 特,格 列 吡 嗪,磺 脲類 聯(lián) 合用(h233。y242。ng) 藥,*,發(fā)生(fāshēng)低血糖的比率(%),瑞格列奈與磺脲類藥物 發(fā)生低血糖相對(xiāngdu236。)危險性的比較,第六十九頁，共一百一十五頁。,,格列酮類的作用(zu242。y242。ng)機制,β細胞(x236。bāo),胰島素分泌(fēnm236。)？,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,