【正文】 屑（每天 24小時(shí)都在進(jìn)行著） ? 10萬(wàn)到 1000萬(wàn)的速率脫落 ? 一個(gè)人的走動(dòng)每分鐘會(huì)釋放 5000個(gè)細(xì)菌，打一次噴嚏會(huì)產(chǎn)生100萬(wàn)個(gè)細(xì)菌 ? 生產(chǎn)工藝本身也可以產(chǎn)生污染，例如設(shè)備油漆，皮帶驅(qū)動(dòng)，潤(rùn)滑油等 ? 交叉污染是污染的一種特殊類型 2023/2/27 78 孫悅平 8. 藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制 ? 污染源： ? 物理 ? 包裝材料（內(nèi)包裝材料，外包裝材料） ? 設(shè)施 /設(shè)備 /儀器 ? 廠房 ? 化學(xué)物質(zhì) ? 起始物料，設(shè)備 ? 微生物 ? 受控的或分級(jí)的區(qū)域 ? 人員 /操作者（頭發(fā) /行為） ? 水（原水 /純化水 /注射用水） 孫悅平 79 2023/2/27 8. 藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制 ? 為什么要控制塵埃顆粒？ 80 2023/2/27 病毒 (0,006 181。m to 0,03 181。m) 塵埃顆粒 (0,5 181。m to 500 181。m) 細(xì)菌 (0,2 181。m to 2 181。m) 塵埃是微生物 的攜帶者 典型的塵埃顆粒與細(xì)菌、病毒的尺寸關(guān)系 孫悅平 8. 藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制 ? ≥5μm懸浮粒子的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)： ? ≥5μm粒子可能攜帶細(xì)菌，導(dǎo)致藥液的微生物污染。 ? 人體最小的毛細(xì)血管直徑為 4~7 μm，藥液中4μm的微粒會(huì)阻塞肺、腎等重要臟器的毛細(xì)血管，形成肉芽腫。 ? 微循環(huán)和毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)示意圖 81 2023/2/27 孫悅平 8. 藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制 82 2023/2/27 潔凈室級(jí)別 ++++ 潔凈室級(jí)別 +++ 潔凈室級(jí)別 ++ 潔凈室級(jí)別 + 生產(chǎn)環(huán)境的要求 治療學(xué)風(fēng)險(xiǎn) 固體制劑 液體、軟膏 無(wú)菌藥品、注射劑 包裝 生產(chǎn) 孫悅平 8. 藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制 ? 新版 GMP對(duì)各潔凈度級(jí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)： ? 不同潔凈度級(jí)別對(duì)應(yīng)于不同的劑型和制藥工藝操作（見(jiàn)新版 GMP附件 1），理解為按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則對(duì)環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)。 ? 對(duì)于非腸道藥品的生產(chǎn)而言以上標(biāo)準(zhǔn)是強(qiáng)制性的，與 ISO146441和 WHO GMP的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)一致。 83 2023/2/27 孫悅平 8. 藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制 ? 潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)（新版 GMP附錄 1）： ? 微生物污染的監(jiān)測(cè)應(yīng)設(shè)置報(bào)警限（ alert limit）和措施限（ acting limit）的標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地周圍的空氣質(zhì)量趨勢(shì)進(jìn)行監(jiān)測(cè)和評(píng)估（ WHO GMP指南）。 2023/2/27 84 孫悅平 8. 藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制 85 2023/2/27 歐洲 /PIC/S標(biāo)準(zhǔn) A B C D A B C D E F G H 固體制劑的原料稱重 X 制粒 、 過(guò)篩 、 混合 X 壓片 、 膠囊填充 、 包衣 、 目檢 X 固體制劑的內(nèi)包裝 X 注射劑內(nèi)包裝材料的清洗 X 配液 X 注射劑的灌裝 （ ***） X X 注射劑的目檢 X 固體制劑的原料取樣 X 注射劑原料的取樣 （ **） X 注射劑無(wú)菌原料的取樣 X 內(nèi)包裝材料的取樣 X 外包裝材料的取樣 X 庫(kù)房 X QC實(shí)驗(yàn)室 X 管理辦公室 X 微生物控制 （ *） X （ *）：對(duì)于無(wú)菌檢驗(yàn)如采用隔離操作臺(tái)時(shí)背景環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)可為 D級(jí)；（ **）：對(duì)于細(xì)胞毒產(chǎn)品需要使用隔離器；（ ***）： B級(jí)區(qū)是 A級(jí)區(qū)的背景。 孫悅平 8. 藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制 ? 根據(jù)生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品、設(shè)備、監(jiān)控和操作對(duì)生產(chǎn)區(qū)每個(gè)房間和區(qū)域進(jìn)行環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)分析，定義對(duì) HVAC系統(tǒng)的要求，并預(yù)先設(shè)定各種參數(shù)的控制范圍和報(bào)警限度。 ? 新版 GMP要求不同潔凈級(jí)別的區(qū)域之間的壓差設(shè)置應(yīng)在?10Pa，歐美的要求為 1015Pa，建議在 A/B與 C/D級(jí)潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)設(shè)定在 15 Pa，且 B級(jí)區(qū)與 C/D級(jí)區(qū)之間的門必須要設(shè)置氣閘。 ? A級(jí)區(qū)的送風(fēng)必須保證層流，氣流速度應(yīng)在 m/秒（ WHO標(biāo)準(zhǔn)），必要時(shí)應(yīng)設(shè)置隔離操作（ Isolator）。 ? A級(jí)區(qū)必須進(jìn)行全過(guò)程動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)在 C/D級(jí)區(qū)的高風(fēng)險(xiǎn)操作也應(yīng)進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。 86 2023/2/27 孫悅平 8. 藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制 ? 雖然在過(guò)濾器的效能和潔凈間的級(jí)別之間有很密切的聯(lián)系，但是高效過(guò)濾器并不能保證房間的高潔凈級(jí)別，因?yàn)榉块g的潔凈級(jí)別受很多風(fēng)險(xiǎn)因素的影響，例如： ? 氣流組織 ? 氣流速度和換氣次數(shù) ? 排氣口的位置 ? 布局和物品的安排 ? 人員和服裝 ? 設(shè)備（并不都是為潔凈環(huán)境中運(yùn)行而設(shè)計(jì)的） ? 良好的安裝和維護(hù) 87 2023/2/27 孫悅平 8. 藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制 88 2023/2/27 A/B級(jí)潔凈區(qū)的壓差設(shè)置： 孫悅平 8. 藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制 門的 大小 不同的壓差（ Pa）時(shí)的空氣外泄量（升 /秒） 5 10 15 20 25 30 35 40 45 單開(kāi)門 24 35 42 49 55 60 65 69 73 對(duì)開(kāi)門 53 74 91 105 118 129 140 149 158 89 2023/2/27 在不同潔凈級(jí)別房間之間的互鎖氣閘設(shè)計(jì)對(duì)保持壓差十分重要，如果直接開(kāi)門很容易導(dǎo)致空氣外泄而失壓差： 目前絕大多數(shù)企業(yè)的壓差表都沒(méi)有記錄，人工記錄每天只有 12次，沒(méi)有報(bào)警限或報(bào)警裝置，甚至失去壓差時(shí)也沒(méi)有報(bào)警。因此，不能有效地防止交叉污染。 孫悅平 8. 藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制 ? HVAC系統(tǒng)的部件出故障有可能導(dǎo)致藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)： 90 2023/2/27 部件 問(wèn)題 后果 空氣流速控制器 阻塞 壓差失去控制 控制氣閥 調(diào)節(jié)不良 壓差系統(tǒng)故障 濕度調(diào)節(jié)器 水 /蒸汽質(zhì)量差 微生物污染風(fēng)險(xiǎn) 冷卻單元 凝結(jié)水不能排出 微生物污染風(fēng)險(xiǎn) 過(guò)濾器 阻攔率不正確 （ 塵埃 、 微生物 ） 受損 安裝不到位 污染風(fēng)險(xiǎn) 過(guò)濾器喪失完整性 污染風(fēng)險(xiǎn) （ 塵埃 、 微生物 ）消聲器 內(nèi)部隔音材料脫落顆粒 污染風(fēng)險(xiǎn) 管道 材質(zhì)不適合 管道 漏風(fēng) 內(nèi)部隔離 易受腐蝕 未過(guò)濾空氣 進(jìn)入 無(wú)法清潔 孫悅平 8. 藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制 ? 很難用靜態(tài)的檢測(cè)結(jié)果預(yù)測(cè)動(dòng)態(tài)運(yùn)行時(shí)的潔凈度級(jí)別： 91 2023/2/27 孫悅平 8. 藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制 92 2023/2/27 ? B級(jí)和 A級(jí)（ LF）區(qū)域的環(huán)境監(jiān)控： 孫悅平 8. 藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制 ? 在隔離器內(nèi)進(jìn)行灌裝可以極大降低污染風(fēng)險(xiǎn)： 93 2023/2/27 孫悅平 8. 藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制 ? 對(duì)于口服制劑來(lái)說(shuō)歐美 GMP都沒(méi)有針對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的凈化級(jí)別提出具體的要求。 ? 新版 GMP第 48條要求口服液體和固體制劑、腔道用藥等非注射藥品的暴露工序區(qū)域的環(huán)境要求應(yīng)當(dāng)“參照‘無(wú)菌藥品’附錄中 D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置”。 ? 沒(méi)有強(qiáng)調(diào)對(duì)塵埃粒子數(shù)的監(jiān)控，要求企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特性對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的微生物數(shù)量“采取適當(dāng)?shù)谋O(jiān)控措施”： ? 參考的標(biāo)準(zhǔn)：德國(guó) ZLG（ Zentralstelle der l228。nder f?r Gesundheitsschutz）對(duì)口服制劑生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)控要求： 劑型 報(bào)警 采取措施 靜態(tài) 確認(rèn)周期 口服液體制劑 (E 級(jí)區(qū) ) 250 500 100 3 個(gè)月 口服固體制劑 (F 級(jí)區(qū) ) 500 800 400 3 個(gè)月至一年 (數(shù)據(jù) : 空氣樣品， CFU) 94 2023/2/27 孫悅平 8. 藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制 ? 氣流方式和污染控制： ? 氣流方式在防止污染和交叉污染上起著重要作用 ? 氣流方向?qū)Σ僮髡叩谋Ｗo(hù)和防止粉塵吸入方面也很重要 95 2023/2/27 孫悅平 8. 藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制 ? 口服固體生產(chǎn)車間的壓差設(shè)置： ? 根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，通?？诜腆w制劑車間相對(duì)于走廊呈負(fù)壓，以防止交叉污染 ? 此時(shí)不能過(guò)于擔(dān)心微生物污染，而更大的風(fēng)險(xiǎn)是在制劑過(guò)程中活性物料粉塵從房間泄漏，導(dǎo)致對(duì)其他房間的污染。 ? 有些房間（如加工激素、細(xì)胞毒、低濕度或顏色很深的藥品）的出入應(yīng)設(shè)置互鎖的氣閘門。 96 2023/2/27 孫悅平 8. 藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制 97 2023/2/27 孫悅平 8. 藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制 98 2023/2/27 ? 完善的監(jiān)測(cè)體系和數(shù)據(jù)管理體系是環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)： ? 在 HVAC設(shè)計(jì)中通過(guò)進(jìn)風(fēng)和出風(fēng)口的設(shè)置、氣流速度調(diào)節(jié)等措施實(shí)現(xiàn)預(yù)期的氣流組織，應(yīng)有錄像資料證明在不同狀態(tài)下氣流組織的有效性。 ? 對(duì)于關(guān)鍵工序的生產(chǎn)環(huán)境（ A/B級(jí)區(qū)域）最好有壓差的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，并設(shè)置報(bào)警限，整體的動(dòng)態(tài)環(huán)境控制系統(tǒng)是最佳解決方案。 ? 應(yīng)有微生物專家對(duì)培養(yǎng)的微生物菌株及廠區(qū)周圍的環(huán)境微生物進(jìn)行種屬鑒別，特別關(guān)注耐熱菌和致病菌的存在。 ? 應(yīng)定期進(jìn)行環(huán)境再驗(yàn)證，結(jié)合日常積累監(jiān)控的數(shù)據(jù)，進(jìn)行環(huán)境影響的趨勢(shì)分析，年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧應(yīng)包含環(huán)境對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的回顧分析。 孫悅平 8. 藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制 99 2023/2/27 ? 定期檢測(cè)和系統(tǒng)再驗(yàn)證是降低環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)的必要措施： 孫悅平 8. 藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制 100 2023/2/27 ? 潔凈區(qū)整體在線監(jiān)控系統(tǒng)可極大提高環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)的可監(jiān)測(cè)性： 孫悅平 總結(jié) ? 藥品生產(chǎn)的現(xiàn)場(chǎng)管理是質(zhì)量保證體系的一部分，而藥品質(zhì)量保證體系應(yīng)建立在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)之上。 ? 企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)藥品生產(chǎn)運(yùn)行中可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行系統(tǒng)的識(shí)別，篩選出需要控制的關(guān)鍵影響因素，并根據(jù)導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)的根本原因制定預(yù)防措施和監(jiān)控措施。 ? 應(yīng)當(dāng)明確需要 QA現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督員監(jiān)督的具體風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)、可接受標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)控方式和頻率，以此確定監(jiān)督員的數(shù)量和職責(zé)，應(yīng)建立QA現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督員的報(bào)告制度。 ? 在廠房建設(shè)、設(shè)備和物料的采購(gòu)之前，應(yīng)當(dāng)通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)管理程序篩選出用戶需求標(biāo)準(zhǔn)，并作為驗(yàn)證和確認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。 ? 必須建立起以風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)的使質(zhì)量體系不斷完善的運(yùn)行機(jī)制，這是 GMP符合性的關(guān)鍵。 101 2023/2/27 孫悅平 致 謝 感謝組織方的邀請(qǐng)和在座學(xué)員的支持！ 孫悅平 Tel: 13910816611， 18901336772 Email: 2023/2/27 102 孫悅平 演講完畢，謝謝觀看！