【正文】 ， 估算方法可在某一個(gè)個(gè)體單劑量給藥后 ，采集及測(cè)定 6~12個(gè)血藥濃度 ， 采用非線性參數(shù)估算方法得出 ， 由于采血次數(shù)過多 ， 很難在臨床用藥中推廣 。 ? Sheiner 等（ 1997）首次提出非線性混合效應(yīng)模型法，及群體藥代動(dòng)力學(xué)的概念，并編制面計(jì)算機(jī)程序，稱 NONMEM(nolinear mixed effect model) 計(jì)算機(jī)軟件。 NONMEM方法適用用接受各種情況下收集的零散依據(jù)，有固定效應(yīng)模型描述遺傳、環(huán)境、生理或病理等因素對(duì)藥物處置的影響；用可靠的假設(shè)手段來鑒別各因素是否存在顯著性影響；把經(jīng)典的藥代動(dòng)力學(xué)模型與各固定效應(yīng)因素影響的結(jié)構(gòu)模型、個(gè)體間、個(gè)體內(nèi)變異的統(tǒng)計(jì)模型結(jié)合起來，用廣義的最小二乘法，一步求算出群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。 群體藥動(dòng)學(xué)的特點(diǎn)： 1． 固定效應(yīng) 2．個(gè)體間變異 3．個(gè)體自身變異 4．下列有問題的數(shù)據(jù)，也能用 NONMEM程序處理： （ 1）混合數(shù)據(jù)有不同變異時(shí)； （ 2） 丟失測(cè)定結(jié)果 、 丟失劑量和不同取樣時(shí)間時(shí)； （ 3） 不屬于藥代動(dòng)力學(xué)范疇的其他數(shù)據(jù) 。 ?5． 收集的實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)如屬下列情況仍可應(yīng)用 ? （ 1） 對(duì)研究者沒有或很少增加一些額外費(fèi)用時(shí) ， 或?qū)Σ≈氐?、 年幼的 、 老年病人沒有增加不方便時(shí) 。 ? （ 2） 受試者為病人的代表 。 ? （ 3） 偶然的發(fā)現(xiàn)是可能的 。 二、群體藥代動(dòng)力學(xué)與臨床合理用藥的關(guān)系 ? 群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在給藥個(gè)體化中，有著極其重要的地位。當(dāng)病人明確診斷，選定藥物后，首先根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)設(shè)計(jì)給藥方案，如果群體代表性強(qiáng)，預(yù)報(bào)的血藥濃度將接近期望值，不然會(huì)造成較大的誤差。 三、群體藥代動(dòng)力學(xué)的應(yīng)用 （ 一 ） 在常規(guī)治療監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用 （ 二 ） 特殊生理病理病人群體分析 （ 三 ） 生物利用度研究 （四）合并用藥的定量化研究 （ 五 ） 生理模型群體分析 （六）群體藥效動(dòng)力學(xué) （七）新藥開發(fā)和臨床評(píng)價(jià) （ 八 ） 優(yōu)化個(gè)體給藥 第 3節(jié) 非臨床安全性研究質(zhì)量管理規(guī)范（ GLP） ? ? 《非臨床安全性研究質(zhì)量管理規(guī)范》（ good laboratory practive for nonclinical laboratory studies,GLP）制定的目的是為了確保醫(yī)藥品安全性等非臨床試驗(yàn)的可靠性。為了使各種安全性試驗(yàn)具有可信性，在實(shí)施這些試驗(yàn)時(shí)必須遵守軟件、硬件兩個(gè)方面的有關(guān)規(guī)定。 ? 在軟件方面包括 ： ? 實(shí)驗(yàn)實(shí)施中有關(guān)職員及組織的有關(guān)規(guī)定；試驗(yàn)適宜的實(shí)施和確?？尚判?； ? 有關(guān)現(xiàn)場(chǎng)檢查的規(guī)定； ? 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等有關(guān)規(guī)定； ? 受試物質(zhì)及時(shí)對(duì)照物質(zhì)的領(lǐng)用、表示、保管、配制及取樣等有關(guān)規(guī)定； ? 試驗(yàn)計(jì)劃書的制定、實(shí)施等有關(guān)規(guī)定； ? 試驗(yàn)報(bào)告、記錄及其保管等有關(guān)規(guī)定。 ? 硬件方面包括： ? 試驗(yàn)設(shè)施內(nèi)各種設(shè)施的構(gòu)造 、 寬廣度 、配置等有關(guān)規(guī)定； ? 試驗(yàn)數(shù)據(jù)的收集 、 測(cè)定或分析等使用的設(shè)備以及控制設(shè)施等使用設(shè)備的有關(guān)規(guī)定 。 ? 其適用的試驗(yàn)范圍如下： ①急性毒性試驗(yàn)；②亞急性毒性試驗(yàn)； ③長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)；④生殖及其影響試驗(yàn)；⑤依賴性試驗(yàn)； ⑥抗原性試驗(yàn)； ⑦致突性試驗(yàn)； ⑧致癌性試驗(yàn)； ⑨局部刺激性試驗(yàn)。 ? 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（ standard operation drocedures， SOP）是 GLP的重要組成部分，對(duì)于嚴(yán)格控制新藥臨床前安全評(píng)價(jià)的各個(gè)環(huán)節(jié)，保證實(shí)驗(yàn)人員訓(xùn)練有素、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)合理、各種條件合格、數(shù)據(jù)完整準(zhǔn)確、申報(bào)的總結(jié)資料真實(shí)可信、提高新藥安全評(píng)價(jià)的質(zhì)量有重要意義 ? 制定 SOP的最根本的目的是保證 GLP原則的實(shí)施，使新藥臨床前安全性研究取得真實(shí)可靠的結(jié)果。 ? 制定 SOP的重要意義： ? 1． 制定統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn) ， 使各個(gè)實(shí)驗(yàn)室有關(guān)操作方法 、 管理手續(xù)等規(guī)范化 ， 減少由操作方法上的差異而帶來的誤差 ， 增加不同時(shí)期及不同單位新藥研究工作之間的可比度 。 ? 2． 發(fā)揮質(zhì)量保證單位的監(jiān)督作用 ， 明確各級(jí)各類人員的職責(zé) ， 保證參加人員的素質(zhì)和數(shù)量 ，使新藥安全性評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)工作制度規(guī)范化 ， 增加新藥研究資料的可信度 。 ? 3． 保證實(shí)驗(yàn)設(shè)施和設(shè)備等各種實(shí)驗(yàn)條件合格 ，使動(dòng)物房等設(shè)施的結(jié)構(gòu)和布局 、 儀器設(shè)備的使用和保養(yǎng)等規(guī)范化 ， 為新藥安全性評(píng)價(jià)提供良好的技術(shù)保障 。 ? 4． 確保實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)合理 ， 使實(shí)驗(yàn)方案的制訂和實(shí)施 、 數(shù)據(jù)的核實(shí)和處理 、 結(jié)果的分析和總結(jié) 、資料的上報(bào)和歸檔等規(guī)范化 ， 提高新藥安全性評(píng)價(jià)的質(zhì)量 。 ? 按照 GLP要求 ， 在實(shí)驗(yàn)和各個(gè)環(huán)節(jié)都必須制訂出 SOP， 至少對(duì)下列項(xiàng)目訂出書面的 SOP： ? ? 動(dòng)物房條件； ? ? 動(dòng)物的飼養(yǎng)管理； ? ? 被測(cè)物與對(duì)照物的接管 、 鑒定 、 貯存 、 管理 、取樣等； ? ? 實(shí)驗(yàn)觀察； ? ? 化驗(yàn)檢查； ? ? 對(duì)瀕死動(dòng)物或死亡動(dòng)物的處理； ? ? 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的尸檢； ? ? 采集和標(biāo)記實(shí)驗(yàn)標(biāo)本； ? ? 組織病理學(xué)檢查； ? ? 實(shí)驗(yàn)資料的處理 、 保存和檢索； ? ⑴ 實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備的保養(yǎng)和校準(zhǔn)； ? ⑵ 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的轉(zhuǎn)移 、 放置和識(shí)別； ? ⑶ 數(shù)據(jù)的處理 、 保管及檢索； ? ⑷ 質(zhì)量保證的業(yè)務(wù)； ? ⑸ 為保證試驗(yàn)質(zhì)量 、 實(shí)驗(yàn)者的健康管理等； ? ⑹ 其他 。 按照 GLP要求 ， 還對(duì)總管理者 、 試驗(yàn)責(zé)任者 、質(zhì)量保證部門 、 試驗(yàn)計(jì)劃的制定 、 試驗(yàn)報(bào)告及記錄 、 試驗(yàn)設(shè)施 、 設(shè)備儀器等進(jìn)行了相關(guān)規(guī)定 。 1994年我國(guó)國(guó)家科學(xué)技術(shù)委員會(huì)發(fā)布第 16號(hào)令 ，頒布 《 藥品非臨床研究質(zhì)量歸 （ 試行 ）》 標(biāo)志著我國(guó)藥品非臨床安全性研究正朝著科學(xué)化 、制度化和標(biāo)準(zhǔn)化方向發(fā)展 。 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH