【正文】 節(jié) 抗白三烯類白三烯是哮喘發(fā)病過程中最重要的炎性介質(zhì)，不僅能收縮呼吸道平滑肌，而且能促進炎癥細胞在呼吸道聚集及促進呼吸道上皮、成纖維細胞等增殖，從而參與呼吸道炎癥和重塑的過程，所以白三烯調(diào)節(jié)劑的研發(fā)至關(guān)重要。白三烯調(diào)節(jié)劑于20世紀90年代中期開始上市，是1989年至今的研究中唯一開發(fā)成功的一類抗炎性介質(zhì)的新藥，包括半胱氨酰白三烯受體拮抗劑和5－脂氧化酶抑制劑。除吸入激素外，是惟一可單獨應(yīng)用的長效控制藥，可作為輕度哮喘的替代治療藥物和中重度哮喘的聯(lián)合治療用藥。2006年GINA推薦白三烯調(diào)節(jié)劑為一種替代小劑量ICS用于輕度持續(xù)哮喘的一線治療，但單一的介質(zhì)調(diào)節(jié)劑在臨床上的平喘作用遠不如β2受體激動劑和糖皮質(zhì)激素。白三烯受體拮抗劑為新型非激素類抗炎藥物, 能有效地預(yù)防白三烯多肽所致的氣道通透性增加而減輕氣道水腫，抑制白三烯多肽產(chǎn)生的氣道嗜酸性細胞浸潤，還能抑制淋巴細胞和組織細胞的升高，減少因肺泡巨噬細胞刺激產(chǎn)生的過氧化物，并能抑制抗原激發(fā)產(chǎn)生的氣道高反應(yīng)和血小板活性因子引起的支氣管痙攣。因此，抑制白三烯的合成或拮抗白三烯受體可有效地預(yù)防和治療哮喘，改善哮喘癥狀和肺功能等?！咀饔脵C制】白三烯受體競爭拮抗劑其功能在于抑制LTD4，主要作用于氣道張力和炎癥反應(yīng)，服用后2 h就有支氣管舒張效應(yīng)，它能抑制LTD4引起的支氣管收縮，顯著降低過敏原引起的速發(fā)期和遲發(fā)期變態(tài)反應(yīng)，抑制炎癥細胞和炎癥介質(zhì)的聚積，并降低氣道高反應(yīng)性，抑制運動誘發(fā)的氣道痙攣，明顯改善肺功能，減少癥狀和β2受體激動劑用量，減少激素依賴型哮喘患者的哮喘發(fā)作及減少吸入激素的用量。1．抑制氣道嗜酸細胞(EOS)炎癥：能降低CysLTs誘導(dǎo)的黏附分子Mac1表達和EOS游走遷移，抑制LTD4刺激的EOS增殖和活化，減少氣道EOS浸潤 。還可通過降低EOS和ECP來抑制氣道變態(tài)反應(yīng)性炎癥。2．抑制炎癥介質(zhì)和細胞因子釋放：對多種炎癥介質(zhì)和細胞因子均有不同程度的抑制作用。不僅能降低急性哮喘動物肺組織中ILIL13及血管細胞黏附分子(VCAM1)濃度，還能降低血清和肺泡灌洗液中IL5水平及交聯(lián)葡聚糖刺激后大鼠氣道內(nèi)皮素1(ET1)和干擾素γ(IFNγ )水平 ；并且能抑制哮喘患者外周血單個核細胞IL5 mRNA表達，減少CysLT分泌 。3．降低呼出氣一氧化氮(FENO)：NO在免疫調(diào)控中起重要作用，它又是重要的炎癥介質(zhì)，哮喘患者FENO水平與氣道炎癥及病情密切相關(guān)。4．抑制氣道LTCA釋放5．降低氣道高反應(yīng)性，改善肺功能，降低BHR：孟魯司特鈉不僅能顯著改善哮喘患者的肺功能，還能降低由運動、過敏原等誘發(fā)的BHR，進一步證實其有抑制氣道炎癥之功效。6．抑制氣道重塑：氣道重塑的病理特征為EOS浸潤、杯狀細胞和平滑肌細胞增生肥大及纖維化等。孟魯司特鈉能顯著降低卵白蛋白(OVA)致敏哮喘小鼠的上述病理變化，且支氣管肺泡灌洗液中蛋白質(zhì)含量也明顯降低 ?！九R床應(yīng)用】目前在國內(nèi)應(yīng)用主要是半胱氨酰白三烯受體拮抗劑如孟魯司特、扎魯司特等，通過對氣道平滑肌和其他細胞表面白三烯受體的拮抗，抑制肥大細胞和嗜酸粒細胞釋放出的半胱氨酰白三烯的致喘和致炎作用，產(chǎn)生輕度支氣管舒張和減輕變應(yīng)原、運動和二氧化硫（SO2）誘發(fā)的支氣管痙攣等作用，并具有一定程度的抗炎作用。本品可減輕哮喘癥狀、改善肺功能、減少哮喘的惡化。 由于白三烯調(diào)節(jié)劑的抗炎譜相對較窄，其作用不如吸入激素，所以尚不能完全替代激素的抗炎作用，不能單獨用于治療中、重度哮喘患者。但作為聯(lián)合治療中的一種藥物，本品可減少中至重度哮喘患者每天吸入激素的劑量，并可提高吸入激素治療的臨床療效，聯(lián)用本品與吸入激素的療效比聯(lián)用吸入LABA與吸入激素的療效稍差。但本品服用方便，尤適用于阿司匹林哮喘、運動性哮喘和伴有過敏性鼻炎哮喘患者的治療。本品使用較為安全。雖然有文獻報道接受這類藥物治療的患者可出現(xiàn)Churg－Strauss綜合征，但其與白三烯調(diào)節(jié)劑的因果關(guān)系尚未肯定，可能與減少全身應(yīng)用激素的劑量有關(guān)。5－脂氧化酶抑制劑齊留通盡管在理論上有治療作用，但它體內(nèi)清除較快，需要每日4次服藥，因而多數(shù)患者難以接受治療。另外，齊留通還有使其他藥物（如華法林、茶堿）代謝異常和有肝毒性，需監(jiān)測肝功能。臨床上常用的白三烯調(diào)節(jié)劑：1．扎魯司特（Zafirlukast，商品名安可來）：本品最初由英國阿斯利康(Astrazeneca)公司研制，為白三烯CD4 、E4 拮抗劑。成人和12歲以上（包括12歲），起始劑量20mg，每日2次。注意事項：在哮喘急性發(fā)作期，應(yīng)按時且持續(xù)用安可來治療。扎魯司特不適用解除哮喘急性發(fā)作時的支氣管痙攣。對于易變性哮喘或不穩(wěn)定性哮喘的治療尚未評價。不宜用安可來突然替代吸人糖皮質(zhì)激素?？赡芘c華法林、阿斯匹林、紅霉素、特非那丁、茶堿等藥物有藥代動力學(xué)相互作用。妊娠與哺乳血清轉(zhuǎn)氨酶有可能升高。通常表現(xiàn)短暫而無癥狀，但可能是肝毒性的早期表現(xiàn)。如有肝功能不全的癥狀或體征出現(xiàn)，應(yīng)該測量血清轉(zhuǎn)氨酶，并對患者進行相應(yīng)的處理。安可來不被推薦用于包括肝硬化在內(nèi)的肝損害病人。在重度哮喘患者的治療中，在考慮減少激素用量時應(yīng)謹慎。極少數(shù)上述病人會發(fā)生嗜酸細胞浸潤．偶表現(xiàn)為以全身血管炎為臨床特點的Churg—Strauss綜合癥。這些現(xiàn)象多發(fā)生在減少激素用量時，但尚未發(fā)現(xiàn)安可來與此綜合癥之間有因果關(guān)系。孟魯司特（Montelukast，商品名順爾寧）：本品最初由美國默克(Merck)公司研制，為白三烯D4 拮抗劑。適應(yīng)癥：哮喘、預(yù)防運動引起的支氣管痙攣和控制過敏性鼻炎和蕁麻疹注意事項： 口服孟魯司特治療急性哮喘發(fā)作的療效尚未確定。所以，口服孟魯司特不應(yīng)該用于治療急性哮喘發(fā)作。應(yīng)勸告患者準備好必要的急救藥品備用。雖然合用的吸入皮質(zhì)類固醇制劑可在醫(yī)師監(jiān)督下逐漸減量，但不應(yīng)驟然使用孟魯司特取代吸人或口服皮質(zhì)類固醇制劑。成人和15歲以上（包括15歲），每日1片（10mg），6~14歲患兒每日1片（4mg）。(Pranlukast) 商品名：Onon⑧(日本)、Azlaire⑧(墨西哥)。本品最初由日本小野(Ono)公司研制，許可給美國的先令葆雅(Schering—Plough)公司。普侖司特可選擇性競爭拮抗半胱氨酸白三烯LTC4 、LTD4 和LTE4 ，對于成人兒童均可預(yù)防性治療慢性支氣管哮喘。適應(yīng)癥：哮喘、過敏性鼻炎國外白三烯受體拮抗劑研發(fā)動態(tài)1． MN一短線 下同001：本品由日本Kyorin公司開發(fā)，后許可給美國MediciNova公司，現(xiàn)處于Ⅱ期臨床研究階Drug evaluation，2005 Vo1．2 No．3段，為口服白三烯LTC 和LTD 拮抗劑，用于哮喘的治療。Ⅲ期臨床有望在2005年中期進行。2． MCC一847：本品由日本Mitsubishi Pharma公司開發(fā)．現(xiàn)處于Ⅱ期臨床研究階段，為白三烯LTD 拮抗劑．用于治療哮喘和鼻炎，3． MEN一91507：本品由意大利Menarini公司開發(fā)．現(xiàn)處于I期臨床研究階段，為口服白三烯LTD4拮抗劑，用于治療哮喘。MEN 91507的I，Ⅱ期試驗表明，對白三烯引起的支氣管痙攣和炎癥具有選擇性、長效的拮抗作用。體外實驗顯示，該藥的代謝比扎魯司特更少，與孟魯司特相當，具有好的耐受性。有關(guān)哮喘病人劑量范圍的Ⅱ期試驗正在籌劃中，將與孟魯司特比較預(yù)防支氣管痙攣的能力。4．S一36496：本品由日本Kaken公司開發(fā)．現(xiàn)處于I期臨床研究階段，為白三烯LTD 拮抗劑，用于治療哮喘。第五節(jié) 過敏介質(zhì)阻釋劑類其主要作用是穩(wěn)定肺組織肥大細胞膜，抑制過敏介質(zhì)釋放。此外，尚可阻斷引起支氣管痙攣的神經(jīng)反射，降低哮喘患者的氣道高反應(yīng)性。抗過敏藥物防治哮喘的機理 近十多年來研究證實氣道變應(yīng)性炎癥(AAI)是過敏性哮喘的主要病理生理學(xué)改變，AAI的發(fā)生主要有以下4個環(huán)節(jié):一、變應(yīng)原吸入氣道．促使機體產(chǎn)生lgE并附著于氣道內(nèi)肥大細胞表面使之致敏．二、變應(yīng)原再次進入氣道時即與肥大細胞表面的IgE結(jié)臺，導(dǎo)致Ca內(nèi)流并激活細胞內(nèi)酶系統(tǒng)．從而使肥大細胞釋放炎性介質(zhì)。三、炎性介質(zhì)如組胺、白三烯(IcukotrJes，LTs)、血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)等作用于氣道粘膜和平滑肌引起速發(fā)性哮喘發(fā)作，同時吸引和激活氣道內(nèi)的其他炎性細胞。四、氣道內(nèi)嗜酸細胞、巨噬細胞、淋巴細胞和中性粒細胞被激活，釋放氣道上皮毒性物質(zhì)或細胞因子誘發(fā)和加重AAI，造成遲發(fā)相哮喘反應(yīng)和支氣管高反應(yīng)性(BHR)。阻斷上述任何環(huán)節(jié)的抗過敏藥皆具有抗AAI作用，但作為一種可供臨床防治哮喘的抗過敏藥，不僅要療效確實，還要長期用藥安全?？惯^敏藥大致可分為非抗組胺類和抗組胺類。這類藥物主要作用是穩(wěn)定肺組織肥大細胞膜，抑制肥大細胞及嗜酸性粒細胞和巨噬細胞釋放炎癥介質(zhì),此外還可阻斷引起支氣管痙攣的神經(jīng)反射，降低哮喘患者的氣道反應(yīng)性。臨床上用于防治過敏性哮喘、運動性哮喘等。 　　 　　色甘酸鈉是最常用的炎癥介質(zhì)阻釋藥,它有一定的抗炎作用,不良反應(yīng)少,但不能直接平喘,用作預(yù)防哮喘發(fā)作。奈多羅米鈉的作用更強,阻釋炎癥介質(zhì)范圍更廣,對變態(tài)反應(yīng)誘發(fā)及運動誘發(fā)的哮喘均有效。該類藥中酮替芬、西替利嗪、氯雷他定不僅高選擇性地抑制Ｈ１~受體，阻遏組胺誘導(dǎo)的氣道高反應(yīng)性，還兼有穩(wěn)定肥大細胞和拮抗其他介質(zhì)，降低急性、慢性哮喘反應(yīng)的效果，可用于預(yù)防哮喘發(fā)作。從事危險作業(yè)和駕駛?cè)藛T禁用，孕婦慎用。免疫治療:哮喘發(fā)病過程中肥大細胞的介質(zhì)釋放依賴于IgE抗體，故對IgE的阻斷亦成為哮喘防治的重要靶的?？笽gE單克隆抗體可減少血清IgE水平和下調(diào)高親和力IgE受體水平，由此減少細胞因子的釋放。臨床研究顯示，抗IgE單克隆抗體對中、重度哮喘治療有效，對高劑量吸入糖皮質(zhì)激素控制不好的哮喘亦有效。抗IgE單克隆抗體在重癥哮喘治療中可用作為吸入糖皮質(zhì)激素的輔助療法，以減少吸入糖皮質(zhì)激素的用量。抗IL－5是由Ⅱ型T細胞分泌的細胞因子，它在嗜酸性粒細胞的分化、成熟、黏附、浸潤、凋亡過程中扮演著一定角色。動物試驗顯示，抗IL－5單克隆抗體可抑制小鼠氣道中嗜酸性粒細胞的浸潤及氣道高反應(yīng)性。目前，抗IL－5抗體SC55700正在進行臨床研究。參考文獻：1． Sheley RS，Thomas MO，Edwin ES．Meta— analysis：respiratory tolerance to regular β2agonist use in patients with asthma[J]．Ann Intern Med，2004，140：802．2． 徐治波，馮玉麟． β2受體激動劑的合理應(yīng)用評價．中國醫(yī)院用藥評價與分析2007,7(5): 3253283. 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