【正文】 炎作用，使糖皮質激素的抗炎作用增強1001000倍，兩者通過不同途徑起作用，茶堿直接激活HDAC，而糖皮質激素不直接激活HDAC，而是募集HDAC到激活的炎癥基因的轉錄位點，使組蛋白去乙?；?，從而抑制炎癥基因轉錄。氧化應激降低HDAC活性，是導致COPD患者激素不敏感的原因。7．激活HDAC DNA核組蛋白乙?；c炎癥基因的激活和轉錄有關，受HDAC的調節(jié)，乳動物的HDAC有11種不同的亞型，I型包括HDACl，2，3，8和11，集中在細胞核內，Ⅱ型包括HDACA，5，6，7，9，和10，穿梭于胞核和胞漿之間。6．誘導細胞凋亡 茶堿可減少嗜酸性粒細胞和中性粒細胞凋亡，從而減輕慢性炎癥反應，這與抗凋亡蛋白BcL2有關。但此作用出現(xiàn)在較高濃度，可能通過抑制PDE而發(fā)揮作用。低劑量茶堿無此作用。腺苷促進A2b腺苷受體mRNA的表達，而且這種促進作用與氣流阻塞的程度相關，而A2a腺苷受體mRNA的表達正常，茶堿抑制A2b腺苷受體mRNA的表達，而對A2a腺苷受體mRNA的表達無影響，提示茶堿通過抑制A2b腺苷受體mRNA而拮抗腺苷的作用。治療劑量茶堿對PDE抑制很小，人肺提取物中PDE僅有5~10％被治療劑量的茶堿抑制。具體機制歸納如下。研究表明，茶堿能減少COPD病人誘導痰中炎性細胞總數(shù)和中性粒細胞比例，使IL~8水平和中性粒細胞趨化性降低，提示低劑量茶堿可能具有抗炎作用；另一個安慰劑對照的實驗顯示，COPD病人應用4周的低劑量茶堿，髓過氧化物酶及中性粒細胞彈性蛋白酶顯著降低。茶堿能改善COPD患者的紅細胞增多癥，Teantes等研究發(fā)現(xiàn)茶堿能降低COPD患者外周血中紅細胞數(shù)量，與未接受茶堿治療者比較，接受茶堿治療1年(每日8 mg/kg)的COPD患者血紅蛋白值明顯降低，但血中促紅細胞生成素無明顯改變，體外培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)，茶堿呈濃度依賴性地抑制紅細胞的生長；電生理研究表明氨茶堿可使RR間期明顯縮短，竇房結恢復時間(SNRT)和竇房結傳導時間(SACT)明顯改善，AH間期有一定改善，而H間期及HV間期無改善，因此茶堿對竇性心動過緩伴竇性停搏及竇房阻滯、緩慢心室率性房顫、各種程度的希氏束以上阻滯以及AV阻滯等均有良好療效；另一個有爭議的作用是茶堿對呼吸肌的作用，茶堿能興奮呼吸中樞，增強膈肌收縮力，增加膈肌血流，減輕膈肌疲勞；茶堿通過促進纖毛擺動，增加氣道上皮對水的轉運提高黏液纖毛清除功能，其機制可能跟茶堿的PDE抑制作用，cAMP的增加有關；此外，茶堿尚有強心利尿，擴張冠狀動脈，降低肺血管張力，減少肺血管滲出等多方面的作用。4．其它 茶堿還具有抑制前列腺素，抑制肥大細胞釋放介質，增強β受體激動劑活性等作用。茶堿可促進腎上腺髓質分泌腎上腺素，但血漿濃度的增加太少，不能解釋其支氣管擴張效應，且只有在靜脈給藥時方可見此效應。減慢cAMP的水解速度，抑制PDE5，減慢cGMP的水解速度，從而提高細胞內cAMP和cGMP的水平，升高cAMP/cGMP比值，使氣道平滑肌松弛，常規(guī)劑量的茶堿最多只能使組織中20％的PDE活性受到抑制。1．抑制PDE 茶堿能非選擇性地抑制PDE活性，PDE能降解細胞內環(huán)核苷酸，不同細胞中PDE表達為不同形式的同功酶。但是隨著對COPD發(fā)病機制的進一步研究及茶堿作用機制的深入探討，以及茶堿緩釋、控釋劑型的開發(fā)，選擇性磷酸二酯酶(PDE)抑制劑的研究，使茶堿在COPD治療中的地位有所提高。第三節(jié) 茶堿類茶堿用于治療哮喘和慢性阻塞性肺疾病(刪除中文、括號 因為前面標注COPD)已有70余年的歷史，而且至今仍然是治療氣道疾病最常用的藥物之一。單次使用后， 90~120分鐘達到最大效應，對肺功能的改善作用可延續(xù)24小時以上，故只需每天給藥1次，而且避免了M2受體阻斷后可能導致的部分患者支氣管反常收縮；③噻托溴銨能顯著減少COPD急性加重的頻率；④ 噻托溴銨有效劑量為9~36ug ，每日1次，每日低于36ug是安全的；⑤干粉吸人型噻托溴銨的藥物肺部沉積率很高，達42％ ，并且不受使用者肺功能的影響；⑥噻托溴銨不良反應很少，與異丙托溴銨相似，僅口干的發(fā)生率略高。)h，M2受體(177。其結構類似于異丙托溴銨，但有如下特點：① 噻托溴銨選擇性結合M1 、M3受體，尤其是M3受體，結合試驗顯示其作用強度是異丙托溴銨的6~20倍；② 噻托溴銨與受體結合后的離解半衰期(dissociationhalf~life)分別為M3受體(177。3．噻托溴銨（Tiotropium）：噻托溴銨是一種新的長效季銨類抗膽堿藥，商品名為思力華（Spiriva），Boehringer生產(chǎn)。含異丙托溴銨 。2．異丙托溴銨+硫酸沙丁胺醇：商品名為可必特（Combivent），Boehringer生產(chǎn)。異丙托溴銨有MDI氣霧劑和霧化溶液2種劑型，MDI 40~80 ug//次或霧化吸入500 ug/次，每日3~4次，即可維持持久的支氣管擴張作用。由于對M受體亞型無選擇性，其與M 受體結合后可促使突觸前乙酰膽堿釋放，因而會削弱拮抗M 受體的支氣管舒張作用。異丙托溴銨是目前臨床上使用最廣泛的季銨類抗膽堿藥，吸入后5 min左右起效，30~ 60 min達峰值，持續(xù)4~6 h。還有一些長效M3 受體高選擇性抗膽堿藥尚在臨床試驗階段。這3種藥物都是合成的季銨類M受體阻滯劑，作用持續(xù)時間比其前體阿托品長，由于全身吸收少、不易通過血腦屏障，因而全身不良反應也較少。對阿托品類藥物過敏者應避免使用，青光眼和前列腺肥大患者宜慎用?？鼓憠A藥的氣道舒張作用不管對健康人還是氣道阻塞性疾病患者都比較明顯，對中央氣道和外周氣道均有作用，但由于迷走神經(jīng)及M受體的分布隨氣道口徑變小而降低，抗膽堿藥對大氣道的作用強于對周圍小氣道的作用。抗膽堿藥通過與乙酰膽堿或M受體激動劑競爭M受體而發(fā)揮競爭性拮抗作用。目前共有五種人類膽堿能受體亞型基因確定，即MMMM4和M5，其中M1 、M2 、M3存在于人類肺臟、各受體的生理和藥理學功能較為明確。迷走神經(jīng)張力是COPD氣流受限的唯一可逆成分，因此，抗膽堿藥在COPD治療中具有重要地位。第二節(jié) 抗膽堿藥一．膽堿能受體拮抗劑(Anticholinergics)隨著藥物研究的發(fā)展，近年來膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)在人類氣道調節(jié)中的作用受到廣泛關注，膽堿能受體拮抗劑的地位逐漸上升，是ATS和ERS的COPD指南中推薦的首選用藥，并推薦長期規(guī)律使用。g兩種），一日2次。有研究證實，SM加入到小劑量FP中吸入，療效優(yōu)于單用FP或加倍劑量。LABA與ICS在細胞水平、分子水平均存在著協(xié)同互補作用，ICS可以上調β2受體并增強氣道平滑肌細胞對β2受體激動劑的反應，而LABA也促進ICS受體的活化、移動和表達。Astra公司制造的信必可與此相似，將Formoterol和布地奈德（Budesonide）混合。（3）不良反應：常規(guī)劑量不良反應小，似Terbutaline。療效和作用持續(xù)時間與緩釋型Terbutaline相似。（1）作用特點：Bambuterol是Terbutaline的雙氨基甲酸酯前體藥，后者口服后首過效應很高，生物利用度小于15%，而Bambuterol則由于氨基甲酸酯取代基團的保護作用，口服后對首過消除的穩(wěn)定性好，生物利用度高。（3）不良反應：常規(guī)劑量不良反應小，發(fā)生率6%以下，表現(xiàn)如其他β2受體激動劑。口服12~24181。成人吸入6~12181。富馬酸福莫特羅(商品名奧克斯都保)~9ug，每日1次~2次，每日最大吸入劑量不超過36ug。主要用于慢性哮喘和COPD的維持治療以及急性發(fā)作的預防，尤其適用于有明顯夜間癥狀的患者。雖然Salbutamol與Formoterol對支氣管擴張的時間相當，但是Salbutamol起效緩慢，而Formoterol起效時間與短效β2受體激動劑相似。長效作用與其側鏈長、親脂性強、與β2受體牢固結合有關。2．福莫特羅(Formoterol)：福莫特羅(Formotero1)：是一種新型的長效選擇性β２受體激動劑，F(xiàn)ormoterol是由日本Ciba于80年代末開發(fā)的一種LABA，Oxis都保是Astra公司生產(chǎn)的DPI劑型。g/次，一日2次。DPI每個藥泡含50181。（2）用法用量：MDI為50~100181。每日吸入100mg，每日2次。該藥對COPD同上患者的支氣管有明顯的擴張作用，臨床研究表明，沙美特羅可明顯改善COPD患者的肺功能、FEV1和最大呼氣流速。本品對夜間癥狀的控制較好，其療效高于緩釋茶堿300mg與酮替芬1mg合用。SM還具有氣道抗炎作用，能長時間抑制肥大細胞的活性，抑制嗜酸粒細胞、淋巴細胞和中性粒細胞的浸潤。（1）作用特點：沙美特羅是沙丁胺醇的衍生物，長效作用機制與分子結構有關，用質膜擴散微動力模型可以解釋，SM脂溶性高，首先與脂質結合，再緩慢作用于β2受體，而且與細胞膜脂質層不易分離，因此解離很慢，起效和失效都慢，同時帶有10個碳的長側鏈，該長鏈可與β2受體的活性外部位(exo~site)結合，使之不易被解離而發(fā)揮長效作用。溴沙特羅(Broxatero1)是近年研發(fā)的新型β2受體激動劑，可吸入或注射給藥，用于哮喘和COPD的治療。吡布特羅(Pirbutero1)：作用優(yōu)于沙丁胺醇。海索那林(Hexoprenaline)：平喘作用與腎上腺素相似，但較為持久。妥洛特羅(Tulobutero1)：對支氣管平滑肌具有較強而持久的舒張作用，為氯丙那林的2~10倍。其他：其余還有非諾特羅(Fenotero1)：其選擇性較差，目前已較少使用。g/次（即1~2撳），一日3次。g/次，一日2次。（2）用法用量：Procateral口服后30分鐘起效，最大作用時間在1~2小時，維持10~12小時。支氣管擴張作用強度和維持時間均明顯優(yōu)于沙丁胺醇。5．丙卡特羅（Procateral）日本大冢80年代初推出，商品名為美普清（Meptin）?？诜?0mg~40mg，每日3次~4次，口服后10min~20min起效，2h~3h達最大作用，維持6h以上?？梢造F化吸入、口服、注射或直腸內給藥。(Clenbutero1)：強效選擇性β２受體激動劑，其松弛支氣管平滑肌的作用強而持久，約為沙丁胺醇的100倍。(Clorprenaline)：對β2受體的選擇性低于沙丁胺醇，對心臟的興奮作用較弱。對于急性發(fā)作的患者，采用皮下注射，可迅速控制癥狀，不良反應較腎上腺素為少，－1，可代替腎上腺素皮下注射。~（即1~2撳），一日3~4次。但對心臟和肌肉的副作用更少，僅為異丙腎上腺素的1/100，Salbutamol的1/10。（1）作用特點：Terbutaline有較強的肥大細胞膜穩(wěn)定作用，對受體選擇性更強，支氣管擴張效應與Salbutamol相似，其支氣管擴張作用較沙丁胺醇稍弱，口服本品5mg的療效與沙丁胺醇4mg相當；；靜脈注射500ug與沙丁胺醇250ug作用相當。（3）不良反應：肌肉震顫常見，雙手為著，還有心悸、頭暈、頭痛、惡心、失眠等，甲亢、高血壓、冠心病、糖尿病、低血鉀、老年人慎用。用5％葡萄糖注射液20mL稀釋后緩慢靜脈注射；％葡萄糖注射液l00mL稀釋后緩慢靜滴。~（即1~2撳），一日3~4次，24小時不宜超過8次。一般以吸入給藥，可迅速緩解哮喘急性癥狀，快速擴張支氣管，強度為異丙腎上腺素的10~12倍，作用持續(xù)時間為異丙腎上腺素的3~4倍，而對心血管的不良反應僅為異丙腎上腺素的1/10。亦可用糖皮質激素糾正此現(xiàn)象。此現(xiàn)象可使支氣管平滑肌對β2受體激動劑的敏感性降低，從而導致病人對β2 受體激動劑的耐藥性。此外，還可引起中樞神經(jīng)興奮和消化道等不良反應。(6)長期用藥可形成耐受性，致使療效降低，甚至引起哮喘加重，可能與β2受體下調有關。（4）低鉀血癥：特別靜脈使用時，β2受體激動劑可以促進鉀向骨骼肌細胞內轉移，使鉀重新分布，因而可以導致低鉀血癥，嚴重者可以導致心律失常。（2）心動過速和心悸：外周血管床β2受體受藥物作用而導致外周血管擴張，產(chǎn)生繼發(fā)的反射性心臟興奮，也可直接刺激心房β2受體，也可能來自于心肌β2受體的興奮?！静涣挤磻喀?受體激動劑出現(xiàn)的不良反應與劑量相關，是由于過多的β2受體激動劑受到刺激所產(chǎn)生，主要表現(xiàn)在口服和靜脈用藥時，吸入治療所需劑量減少，全身影響明顯減少。 吸完后注意用溫水清洗口腔或用0．9％氯化鈉溶液漱口，并及時擦洗噴嘴。 ⑷關閉。繼續(xù)屏氣約10秒鐘，在沒有不適的情況下盡量屏住呼吸。將吸嘴放入口中，由準納器深深地平穩(wěn)地吸入藥物，切勿從鼻吸入。⑶吸入。在劑量指示窗口有相應顯示。向外推動滑動桿發(fā)出咔噠聲。⑵推開。準納器的吸入法⑴打開。若需要多吸一劑，應等待至少一分鐘后再重做以上步驟，以減少患者連續(xù)吸人造成的疲勞，并可增加藥物微粒在氣道和肺內的沉積量。開始通過口部深深地、緩慢地吸氣，同時要立即按下藥罐將藥物釋出，并繼續(xù)深吸氣，盡可能使藥物微粒能夠通過口咽部到達外周細支氣管。⑵輕輕地呼氣直到不再有空氣可以從肺內呼出。吸入方法有氣霧劑吸入法、準納器吸入法、超聲霧化器的吸入法等。，可引起氣道反應性(BHR)增高，BHR改變與哮喘