【正文】 嗪基 )亞氨基 ]甲基 ]利福霉素，又名甲哌利福霉素 12345 67891 01 11 21 31 41 51 61 71 81 92 0C H3C H3C H3O HN HO HO HO HOC H3OOOH3C O O CH3CH3C OO HC H3N N N C H3H3C2 12 22 32 42 5?為 鮮紅或暗紅色結(jié)晶性粉末 ， 無(wú)臭 ， 無(wú)味 ， mp 240℃ (分解 )。 在氯仿中易溶 ， 在甲醇中溶解 ， 在水中幾乎不溶 。 其 1%水混懸液的 pH為 4~ ?遇光易變質(zhì) ， 水溶液易氧化損失效價(jià) 。 由于分子中含有 1,4萘二酚結(jié)構(gòu) ， 在 堿性條件易氧化成醌型化合物 ， 而且在 強(qiáng)酸 中其醛縮氨基哌嗪易 在C=N處分解 ， 因此其酸度應(yīng)在 pH 4~ ?作用機(jī)理： 抑制分支桿菌依賴(lài) DNA的 RNA聚合酶 ，導(dǎo)致 RNA合成 受到阻斷 ?在腸道中被迅速吸收 ， 由于食物會(huì)干擾這種吸收 ，應(yīng)空腹服用 。 由于其 代謝物 具有 顯色基團(tuán) ， 因此尿液 、 糞便 、 唾液 、 淚液 、 痰液及汗液常呈 桔紅色 ?是目前臨床上廣泛使用的抗結(jié)核病藥物，為了減少耐藥性的發(fā)生，一般不單獨(dú)應(yīng)用， 常與異煙肼、乙胺丁醇合用 衍生物 N NOC H3C O OC H3C H3C H3OO HN HC H3O HO HO HCHO HOCH3C H3OCH3C H3ONRR = C H2C H ( C H3)2R =R i f a n d i nR i f a p e n t i n e利福定利福噴丁12345 67891 01 11 21 31 41 51 61 71 81 92 0C H3C H3C H3O HN HO HO HO HOC H3OOOH3C O O CH3CH3C OO HC H3N N N C H3H3C2 12 22 32 42 5構(gòu)效關(guān)系 ?1，在利福平的 1 19位應(yīng)存在游離羥基 ?2，基團(tuán)共平面 ?3，利福平的 1 19位乙酰物無(wú)活性 ?4，大環(huán)上的雙鍵被還原后，導(dǎo)致活性降低 ?5，將大環(huán)打開(kāi)，活性消失 ?6，在 C3上引入不同取代基往往使活性增加，亞胺基、肟類(lèi)、腙類(lèi)的引入可使活性顯著提高 第五節(jié) 抗真菌藥 Antifugals Drugs ?真菌感染疾病是危害人類(lèi)健康的疾病之一 。 按真菌感染機(jī)體的部位 ， 真菌感染可分為 淺表真菌感染 和 深部真菌感染 。 前者主要侵犯皮膚 、毛發(fā) 、 指甲等部位 ， 為一類(lèi)常見(jiàn)病和多發(fā)病 ，占真菌患者的 90%。 后者主要 侵犯內(nèi)臟器官 引起炎癥 ， 危害較大 ?由于抗生素的濫用 、 皮質(zhì)激素等免疫抑制藥物的使用及器官移植 、 艾滋病等 ， 機(jī)體對(duì)真菌的抵抗力降低 ， 深部真菌感染明顯增加 ，因此對(duì)抗真菌藥物的研究與開(kāi)發(fā)日益受到重視 ， 也了取得了很大的進(jìn)展 ， 尤以 抗深部真菌病的藥物 更為顯著 抗真菌藥物從來(lái)源上可分為： 抗生素類(lèi) 及 合成類(lèi)抗真菌藥 兩大類(lèi) 抗生素類(lèi)抗真菌藥 ? 抗生素類(lèi)抗真菌藥可分為 多烯類(lèi) 和 非多烯類(lèi) ?非多烯類(lèi)主要用于淺表真菌感染，如灰黃霉素（ Griseofulvin）和癬可寧（ Siccanin） ?多烯類(lèi)抗真菌抗生素結(jié)構(gòu)中含有 4~7個(gè)共軛雙鍵，如兩性霉素 B(Amphotericin B)、制霉菌素（ Nystatin）等，主要對(duì)深部真菌感染有效 C H3OOC H3OC lOO C H3C H3O灰黃霉素OC H3O HC H3C H3HH HC H3O癬可寧?多烯類(lèi)抗生素通過(guò)與真菌細(xì)胞膜上的甾醇結(jié)合，損傷細(xì)胞膜，通透性增加，導(dǎo)致真菌細(xì)胞內(nèi)鉀離子、核苷酸和氨基酸等外漏，破壞了正常代謝而發(fā)生抑菌作用 ON H2O HHC H3HH HHOOO HO HC H3C H3C H3O HH O O CH OOO HO HO HOHO HH O兩性霉素BH OOC H3C H3C H3O HH OOO O H O H O HHH O O CO HO HOHHHHC H3HO HN H2OO H制霉菌素合成類(lèi)抗真菌藥 ? 60年代末克霉唑 (Clotrinazole)的發(fā)現(xiàn) ， 推動(dòng)了近年來(lái)唑類(lèi)抗真菌藥物的迅速發(fā)展 ， 如益康唑 (Econazole)、咪康唑 (Miconazole)、 噻康唑 (Thioconazole)、 硫康唑(Sulconazole)、 酮康唑 (Ketoconazole)等 。 這些藥物 化學(xué)結(jié)構(gòu)相似 ， 為 咪唑類(lèi) 化合物 ， 均為 廣譜 抗真菌藥 ，既可用于治療 皮膚 真菌感染 ， 也可口服治療 深部 真菌感染 唑類(lèi)抗真菌藥物結(jié)構(gòu)通式 ?分子結(jié)構(gòu)中至少含有一個(gè)唑環(huán) ， 可以是咪唑 ， 也可以是三氮唑 ?都是以唑環(huán) 1位氮原子通過(guò)中心碳原子與芳烴基Ar相連 ?芳烴基 Ar一般為一鹵代或二鹵代取代苯 XNN ( C H2) n C XArXNNCC l克霉唑NNC lC lC lC HC H2O C H2益康唑NNC lC lC lC HC H 2O C H 2C l咪康唑噻康唑C H 2C HC lC lNNO C H 2SC lNNC lC lC lC HC H 2S C H 2硫康唑C lC lNNC H 2N NC H 2 O C C H 3OOOH酮康唑?氟康唑 (Fluconazole)和伊曲康唑 (Itraconazole)為 三唑類(lèi) 抗真菌藥。伊曲康唑和酮康酮的結(jié)構(gòu)類(lèi)似，用 三氮唑 環(huán)代替了咪唑環(huán)，為 廣譜 抗真菌藥，體內(nèi)體外抗真菌作用比酮康唑強(qiáng)。氟康唑可以口服，生物利用度近 100%，抗真菌譜廣，副作用小，已成為該類(lèi)抗真菌藥中最 引入注目的品種 伊曲康唑C lC lO OC H 2 O NNC H 3C H C H 2 C H 3ONNNHC H 2NNNNNNC H2O HCC H 2NNNFF氟康唑唑類(lèi)抗真菌藥的作用機(jī)制 ?唑類(lèi)藥物抑制甾醇 14α脫甲基酶，導(dǎo)致 14甲基化甾醇的積累，誘使細(xì)胞的通透性發(fā)生變化，膜滲透細(xì)胞的結(jié)構(gòu)被破壞，繼而造成真菌的死亡 唑類(lèi)抗真菌藥的作用機(jī)制圖 A c e t y l C o AOHOHOH羊毛甾醇L a n o s te r o l益康唑等其它唑類(lèi)1 4 去甲基羊毛甾醇 麥角甾醇1 4 D e m e th y l a n o s te r o lEr g o s te r o l益康唑的合成 ClClC l C H2C O C lA l C l3ClClClOL i A l H4ClClClOHNHNC H3O N aClClOHNNClClNNClClOCl?另一類(lèi)新型抗真菌藥為 烯丙胺型 化合物。萘替芬（ Naftifine）是 1981年發(fā)現(xiàn)的藥物，具有較高的抗真菌活性，局部外用治療皮膚癬菌的效果優(yōu)于益康唑。隨后又發(fā)現(xiàn)了 抗菌譜更廣 、 抗菌作用更強(qiáng)、毒性低的特比萘酚（ Terbinafine）和布替萘芬（ Butenafine） C HC H 3C H 2 N C H 2 C H萘替芬C H 2 N C H 2 C HC H 3C H C C C ( C H 3 ) 3C ( C H 3 ) 3C H 3C H 2 N布替萘芬特比萘芬? 5氟胞嘧啶（ 5Flucytosine）是一個(gè)具有抗白血病作用的氟代嘧啶衍生物，也具有抗真菌作用，其抗菌譜僅限于念珠菌、隱球菌、分枝孢子菌、曲霉菌的敏感屬。單獨(dú)使用時(shí)，耐藥性明顯增加，一般與兩性霉素 B合用 NNN H2FOH5氟胞嘧啶本章小結(jié) ?本章內(nèi)容主要包括磺胺類(lèi)抗菌藥、喹諾酮類(lèi)抗菌藥、抗結(jié)核病藥、抗真菌藥物及抗病毒藥 、 抗寄生蟲(chóng)藥 ?磺胺類(lèi)藥物是最早應(yīng)用于臨床的化學(xué)治療劑，其作用機(jī)制是 代謝拮抗學(xué)說(shuō) ，為新藥尋找開(kāi)辟了新的途徑和方法。本章介紹了該類(lèi) 藥物 的發(fā)展、構(gòu)效關(guān)系、 作用機(jī)制 等 ?喹諾酮藥物發(fā)展很快，主要為 喹啉羧酸類(lèi) 化合物（即沙星類(lèi)藥物），現(xiàn)廣泛用于臨床。本章介紹了該類(lèi)藥物的 發(fā)展概況 、分類(lèi)、構(gòu)效關(guān)系及作用機(jī)理 ?抗結(jié)核病藥物可分為抗生素類(lèi)及 合成類(lèi) 兩大類(lèi)，用于臨床已多年，至今仍是抗結(jié)核病的常用藥物 ?抗真菌藥近年來(lái)發(fā)展也很快，出現(xiàn)了一批新結(jié)構(gòu)類(lèi)型的藥物，如 唑類(lèi) 抗真菌藥