【正文】 H2HCl?為 白色結(jié)晶性粉末 ， 無臭或幾乎無臭 ， mp 199204℃ ， 熔融同時分解 。（這可能是因為 2位取代基的空間位阻作用干擾吡喹酮類藥物與受體結(jié)合 ) ? 與 羧基 和 酮基 相聯(lián)的 3位和 4位 被認為是喹諾酮與 DNA旋轉(zhuǎn)酶的結(jié)合是 必不可少 的 ? 對 3位羧基的較大修飾可使抗菌活性消失 ? 4酮基用其它基團取代都形成無活性的化合物 NOR 1R 2R 3C O O H12345678? 在 5位取代會降低抗菌活性，但 5氨基 喹諾酮在體外的抗菌活性遠強于環(huán)丙沙星。 )[Es(6)](177。 8位綜合分析，預(yù)示最適取代 log1/MIC可達 ；而單取代最高活性僅為 5左右，可增加 200倍 以上 第五步分析： ?進一步研究 R7位置的影響，合成了 R6=F， R1=Et而 7位有不同取代基的衍生物 22個（如： Cl、 Me、 NMe2及雜環(huán)基團如取代的哌嗪、吡啶基等），得方程： log1/MIC=(177。 )[B4(8)]2 +(177。 目前臨床上使用的抗菌增效劑不多 ， 增效原理亦各不相同 ，一般是一種抗菌增效劑只能對某類特定的抗菌藥物增效 ， 而不能廣泛地對各類抗菌藥物起增效作用 ?甲氧芐啶 （ Trimethoprim, TMP）是在研究抗瘧藥的過程中發(fā)現(xiàn)的藥物，能可逆性地 抑制二氫葉酸還原酶 ， 阻礙 二氫葉酸 還原 為 四氫葉酸 ， 影響 輔酶 F的 形成 ，從而影響 微生物 DNA、 RNA及蛋白質(zhì)的 合成 ，抑制微生物的生長繁殖?？股氐陌l(fā)展及喹諾酮類抗菌藥物的出現(xiàn)雖使磺胺類藥物在化學(xué)治療中所占地位有所下降，但磺胺類藥物仍有其獨特的優(yōu)點，如 療效確切、性質(zhì)穩(wěn)定、使用方便、價格低廉等 ，故在化療藥中仍占有一定的地位 ?對磺胺類藥物作用機制的闡明，開辟了一條從代謝拮抗 來尋找新藥的途徑，對藥物化學(xué)的發(fā)展起了重要的作用。該學(xué)說認為磺胺類藥物能與細菌生長所必需的 對氨基苯甲酸 （ pAminobenzoic Acid, PABA）產(chǎn)生競爭性拮抗，干擾細菌的酶系統(tǒng)對 PABA的利用 ? PABA是葉酸（ Folic Acid）的組成部分，而葉酸是微生物生長中的必要物質(zhì)。 )[Es(6)](177。 ) [B4(8)]2 + (177。 s=。F= ?可以看出每個取代基對活性的影響呈相加性 ?由 QSAR獲得了以上信息后，研究者注意到對不同細菌感染的實際抗菌作用、毒性和合成難易，選擇了 諾氟沙星 。 在水中易溶 ， 在乙醇中微溶 ， 在乙醚中極微溶 ?含有肼基 ， 與 香草醛縮合 ， 生成淡黃色 異煙腙 ，mp 228229℃ 。伊曲康唑和酮康酮的結(jié)構(gòu)類似，用 三氮唑 環(huán)代替了咪唑環(huán)，為 廣譜 抗真菌藥，體內(nèi)體外抗真菌作用比酮康唑強。 按真菌感染機體的部位 ， 真菌感染可分為 淺表真菌感染 和 深部真菌感染 。 ? 1952年，偶然發(fā)現(xiàn)了對結(jié)核桿菌顯強大的抑制和殺滅作用的 異煙肼 (Isoniazid)，成為抗結(jié)核病的 首選藥物之一 。 )Σπ(6,7,8)(177。 [π(7)]0= ?活性與 R7的 疏水性 成拋物線型，為要達到疏水常數(shù)的最適值，在 R7=（ π= 哌嗪基）， R7=（ π ? =） 之一選擇可獲最佳取代 ?由于上述五步均在 R1=Et情況下獲得，為考察 R1取代基效應(yīng)，在 R6=F、 R7=哌嗪基的情況下，共合成 8個衍生物（ Et、 OMe、 CH=CH CH2CH2 F、 CH2CHF2等），得方程： log1/MIC=(177。表明 R8對活性的影響是 立體效應(yīng) ，拋物線的相關(guān)其最適值[B4(8)]0=，定位在 R8=Cl 第三步分析： ?考察 R7的影響，確定 R1=Et、 R7= H、 NO Ac、 Cl、 Me、 NMe哌嗪，在所得到的 8個衍生物中，雖然 R7引入取代基可使活性增加 10~30倍，卻未能獲得顯著的相關(guān)方程 第四步分析 ： ?綜合研究 8位取代基的影響，并引入指示變量 I（ 7），當(dāng) R7有取代時， I（ 7） =1，得方程： log1/MIC=(177。 現(xiàn)已少用 ?第二階段（ 1970~1977年）主要代表藥物 西諾沙星（ Cinoxacin）和吡哌酸（ Pipemidic acid），只對 革蘭氏陽性菌有作用 ?與第一階段藥物相比，體內(nèi)較穩(wěn)定，大部分以原藥形式從尿中排泄， 抗菌譜有所擴大、毒性低、副作用小 ，特別是吡哌酸對尿路和腸道感染的疾病療效優(yōu)異，故除用于尿路和腸道感染外，進一步擴大到耳、鼻和皮膚軟組織的感染 ?第三階段 (1978年以后 )，是以 諾氟沙星 (Norfloxacin)的發(fā)現(xiàn)為起點，先后合成一系列 氟代或多氟代 喹諾酮類藥物，主要代表藥物有：依諾沙星 (Enoxacin)、環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)、氧氟沙星 (Ofloxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)等 ?這類含氟喹諾酮類抗菌藥物的 抗菌譜廣 ，不僅對革蘭氏 陰性菌 有較強的抑菌作用，而且對革蘭氏 陽性菌 也顯示出較強的活性。 在此期間還建立了磺胺類藥物的作用機制學(xué)說 H2N S O2N H C O C H3磺胺醋酰NS O2N HH2N磺胺吡啶NSS O2N HH2N磺胺噻唑NNS O2N HH2N磺胺嘧啶? 1940年青霉素在臨床上應(yīng)用后 ， 磺胺類藥物的研究發(fā)展受到一些影響 。 1932年 Domagk發(fā)現(xiàn)一種 紅色 偶氮染料 百浪多息 （ Prontosil）對鏈球菌和葡萄球菌有很好的抑制作用，從此偶氮染料受到了人們的重視 ?當(dāng)時人們曾認為偶氮基團是染料的生色基團，也是抑菌作用的生效基團。研究發(fā)現(xiàn)除喹啉酮以外的一些氮雜喹啉酮亦有抗菌活性，它們共同的基本結(jié)構(gòu)是 1,4二氫 4氧代吡啶 3羧酸 ，因此這一類藥物也可稱為吡酮酸類（ Pyridonecarboxylic Acids）藥物 X NOC O O HRR?世界已上市的最常用的品種有： ? 諾氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星、妥舒沙星、氟羅沙星、斯帕沙星、佐氟沙星 等十多個品種 ?其特點是： 抗菌譜廣，抗菌力強，副作用輕，可以口服與注射。 s=。 r=。 )[B4(8)](177。這些化合物在生理 pH條件下主要是以兩性離子的形式存在 喹諾酮類藥物化學(xué)研究 ? 喹諾酮類藥物具有的 3羧酸 4酮結(jié)構(gòu)極易和二價或三價的金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物 ? 降低了藥物的抗菌活性，使體內(nèi)的金屬離子流失，引起缺鈣、貧血、缺鋅等副作用 ? 故不宜和牛奶等含鈣、鐵的食物同時服用 NNH NC2H5FOMOO諾氟沙星與金屬離子形成的鰲合物n+諾氟沙星的合成路線 N H2ClFN H C H2C ( C O O C2H5)2ClFN HNHD M S ONNHC2H5NOF C O O HC2H5O C H = C ( C O O C2H5)2( C6H5)2ONHOFClC O O C2H5 ( C2H5)2S O4NOFClC O O C2H5C2H5N a O HNOFClC2H5C O O H+1 2 0 1 3 0HCl1.2.150環(huán)丙沙星的合成路線（ 1） ClClFClClF C O C H2C O O C2H5FClClC O C lCHC O O C2H5OC O O C2H5FClClClClF C O O HClClF C C O O C2H5OC H2O C2H5ClClF C C O O C2H5OC H2N HC H3C O C l , A l C l3N a O C lS O C l2H2C ( C O O C2H5)2M g ( O C2H5)2S O3HCH3H C ( O C2H5)3( C H3C O )2ON H2 Na HN a O HNOFClC O O HN HNHD M S ONNH NOF C O O Ha.b.環(huán)丙沙星的合成路線（ 2） ClClFC O C lN H C H = C H C O O C H3ClClFOC HN HC O O C H3NFClOC O O HD M S ON HNHNNHNFOC O O H環(huán)合、水解2,4二氯 氟苯甲酰氯、 3環(huán)丙胺基丙烯酸乙酯的合成 ClClFC H3C O C lA l C l3ClClF C O C H3N a O C lN a O HClFClS O C l2ClClFC H C C H2O HC r O3, H +C H C C O O HC2H5O