【正文】 合物（也被稱為偽多晶型物）和無定型物。質量（Quality）：原料藥或制劑對其預期使用目的的適用性，包括鑒別、規(guī)格和純度等屬性。外消旋體（Racemate）：兩種對映體等摩爾混合物（固體、液體、氣體或溶液），它沒有光學活性。快速溶出制劑（Rapidly Dissolving Product）：、15分鐘內溶出量均不低于標示量的80％的立即釋放的固體口服制劑。試劑（Reagent）：用于新原料藥生產的，除起始原料或溶劑以外的物質。溶劑（Solvent）：一種無機或有機液體，在新原料藥合成或新藥制劑生產中用于制備溶液或混懸液的溶媒。規(guī)范（Specification）：規(guī)范由一系列的試驗、有關分析方法和認可標準組成，這些認可標準以限度值、范圍或其他描述來表示。它建立了一套新原料藥和制劑都必須遵循的、與其用途相適應的認可標準?！胺弦?guī)范”是指原料藥和/或制劑按照給定的分析方法試驗，其結果符合認可標準。規(guī)范是重要的質量標準，他有生產商提出和驗證，由管理機構批準并作為批準產品的依據(jù)。專屬性試驗（Specific test）：根據(jù)特定的原料藥和制劑的特殊性質或用途而設記的試驗。特定雜質（Specified Impurity）：一種未鑒定或已鑒定的雜質，單獨列入新原料藥或新藥制劑的規(guī)范中，并設立限度，以保證新新原料藥或新藥制劑的質量。未鑒定雜質（Unidentified Impurity）：只能通過定性分析確定的雜質（如液相保留時間）。常規(guī)試驗（Universal test）：可適用于所有新原料藥或制劑的一類試驗，如：外觀、鑒別、含量測定、雜質檢查。5 參考資料ICH；“新原料藥中的雜質”，1995。ICH；“新藥制劑中的雜質”，1996。ICH；“新料和制劑的穩(wěn)定性試驗”，1994。ICH；“分析方法論證文本”，1994。ICH；“分析方法論證：方法學”，1996。ICH；“藥物殘留溶劑”，1996。ICH；規(guī)范“生物技術/生物制品的試驗方法和認可標準”，1999。6 附件判斷圖1：新原料藥中特定雜質認可標準的制定使用加速和長期穩(wěn)定性研究的數(shù)據(jù)來估算在再試驗日期時其雜質最大增量認可標準＝A或B雜質測定的平均值+可置信上限（表示為A）檢測相關批號的雜質量（1）確定最大值：A+放置條件下的降解物增量（表示為B）雜質是否也為降解產物？A或B是否大于臨界閾值？認可標準＝界定閾值或建立新界定閾值（2）是是否否（1） 在開發(fā)、中試和規(guī)模生產研究階段的所有批號（2） 參考ICH指導原則“新原料藥中的雜質”定義：可置信上限＝批分析數(shù)據(jù)標準差的三倍判斷圖2：新藥制劑中降解產物認可標準的制定（1）在開發(fā)、中試和規(guī)模生產研究階段的所有批次（2）A和B參考判斷圖1（3）參考ICH指導原則“新藥制劑中的雜質”生產中是否產生降解產物？從有關批次（1）中估算在生產中降解產物的最大增量（表示為C）認可標準＝最大值最大值是否大于界定閾值？根據(jù)加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗研究的數(shù)據(jù)來估算貨架壽命內其降解產物的最大增量（表示為D）按原料藥項下的認可標準來確定最大值（2）[(A或B)+C+D]認可標準＝界定閾值或建立新界定閾值（3）或建立新貯藏條件或減少貨架壽命否否是是判斷圖3：原料藥粒度認可標準的制定產品是否為固體或是否含不可溶解原料藥的液體制劑1：粒子大小是否為影響溶出度、溶解度或生物利用度的關鍵因素？2：粒子大小是否為影響制劑工藝的關鍵因素？3：粒子大小是否為影響制劑穩(wěn)定性的關鍵因素？4：粒子大小是否為影響制劑含量均勻度的關鍵因素？5：粒子大小是否為影響制劑產品外觀的關鍵因素？對液體制劑，其原料藥的粒度認可標準不作要求制定認可標準不必制定認可標準如果有一條會影響如果都不影響是否判斷圖4：考察建立原料藥和制劑中的多晶型認可標準的必要性原料藥1.原料藥多晶型考察是否形成不同的晶型停止考察鑒定晶型：如：X線粉末衍射、DSC/熱分析、顯微鏡、分光光度法2.見否是這些晶型是否有不同的性質？（溶解性、穩(wěn)定性、熔點）是否影響制劑的安全性、性能或有效性？建立原料藥多晶型含量的認可標準2.3.見停止考察或不訂標準是是否否 制劑－固體制劑或含有不溶性原料藥的液體如果在技術上可以測定制劑中多晶型的含量，則采用下述步驟制定有關性能試驗的認可標準3.晶型的改變是否影響制劑的安全性或有效性？在制劑穩(wěn)定性考察中監(jiān)控晶型是是否否否如果晶型的比例改變，制劑的性能試驗（如：溶出度）是否能完全控制制劑的質量？建立原料藥多晶型含量的認可標準不須制定制劑中晶型變化的認可標準判斷圖5：手性新原料藥和含手性原料藥的新藥制劑的鑒別、含量測定和對映體雜質檢查方法的制定在原料藥出廠和（或）認可試驗中需要確證手性不需要做手性的鑒別、含量和雜質的試驗原料藥的規(guī)范（2）中需做：－ 手性鑒別（3）－ 手性含量測定（4）－ 對映體雜質（5）制劑的規(guī)范（6）中需做：－手性含量測定（4）－ 對映體雜質（5）新原料藥是否為手性化合物（1）并且是外消旋體是否是并且是單個對映體（1）本指導原則中不包括天然的手性物質（2）以外在原料藥的合成中所用的原材料會引入或產生雜質，如經開發(fā)研究階段的論證，手性的質量可通過控制相應起始物或中間體來替代。基本用于以下情況：（1）存在多個手性中心（如：3個或更多）（2）對合成原料藥最終產品的前一步進行控制。（3）手性含量測定或對映體雜質檢查，可替代手性鑒別試驗。（4）非手性含量測定結合另一對映體的控制的方法，可替代手性含量測定。（5）原料藥中另一對映體的量可以從手性含量測定數(shù)據(jù)或由另一種獨立的方法得到。（6）如證明制劑的生產和最終產品的貯藏中不會發(fā)生消旋化，可不進行制劑的立體特異性鑒別試驗。判斷圖6：原料藥和賦型劑的微生物檢查是否有科學證明減少步驟會造成在原料藥/輔料中微生物量＜認可標準限度（未檢出常見指示菌）？微生物是否能在原料藥或賦型劑中生長或存活？原料藥或賦 型劑是否無菌？原料藥/賦型劑合成/工藝的相關步驟本身是否會減少微生物？按照協(xié)調后藥典的各論制定微生物限度認可標準所監(jiān)控的微生物量/指示菌量是否都低于規(guī)定限度定期抽檢微生物和指示菌逐批檢驗微生物和指示菌提供支持性數(shù)據(jù)，不需要做微生物限度檢查和不必訂認可標準不需進一步做微生物限度檢查或不必訂認可標準按照協(xié)調后藥典的各論制定微生物限度認可標準提供支持性資料，不需要做微生物限度檢查和不必訂認可標準是否否是否否是是是否判斷圖7：制劑溶出度的認可標準制定2.合適的特定試驗條件和認可標準（立即釋放）嘗試建立可區(qū)別生物利用度不好的批次的試驗條件和認可標準這些變化是否能被其它的方法和認可標準所控制？制定能區(qū)別這些變化的試驗條件和認可標準一般可接受單點認可標準否否是是處方和工藝的變化是否影響溶出度？（～，來評價溶出度）不考慮上述影響因素采納合適的試驗條件去適合臨床認可的批次是溶出度是否明顯影響生物利用度？（如：在開發(fā)研制批次中是否有生物利用度不好的？）否1.哪些藥物劑型要建立釋放度認可標準在37177。℃生理pH范圍（～），原料藥是否有很好的溶解度？（劑量/溶解度≤250ml?）制定藥物釋放的認可標準持續(xù)釋藥：多時間點延遲釋藥：二個步驟，平行法或連續(xù)法制定具有可接受溶出量下限的單點溶出度認可標準制定具有可接受時間上限的崩解時限認可標準是否是是否是否制劑是否設計成修飾釋放？制劑是否快速溶出？（在15min、＞80％）崩解度與溶出度之間的相關性是否已確定？否3.合適的認可范圍（持續(xù)釋放）藥物的釋放是否取決于體外試驗條件？使用穩(wěn)定性、臨床和生物利用度數(shù)據(jù)來制定認可范圍提供適當?shù)纳锢枚荣Y料來論證認可范圍否是是否能否建立體外與體內的關系？（如有必要，修改體外試驗條件）使用體內外相關性和生物利用度好的批次的數(shù)據(jù)來測定認可范圍是是否有不同釋放速率批次的生物利用度數(shù)據(jù)？否認可的范圍是否大于標示量的20％最終確定認可范圍是否判斷圖8：非無菌制劑的微生物檢查藥物制劑是否含有抗微生物防腐劑防腐劑或本身是否有抗微生物能力？制定防腐劑化學含量認可標準和論證在低于或等于指定的防腐劑最低濃度時的有效性，或證明制劑本身抗微生物的能力。制劑是否為干劑型？（如：固體口服制劑或干混懸劑）是否有科學依據(jù)證明制劑有抑制微生物生長的特性？不必訂微生物限度認可標準，也不必做該項檢查根據(jù)協(xié)調后藥典各論制定微生物限度認可標準進行逐批微生物試驗是否每批都符合微生物限度標準？定期抽驗微生物限度或提供科學依據(jù)來證明可以不進行常規(guī)微生物檢驗否否是是否是是否