【正文】 照。如發(fā)現(xiàn)既有標(biāo)準(zhǔn)制訂得不合理、無(wú)法正確反映該藥品應(yīng)具有的內(nèi)在優(yōu)良品質(zhì)，此時(shí)決不能畫地為牢、以訛傳訛，應(yīng)更改。 相信，藥審中心老師肯定會(huì)歡迎此種更改，因?yàn)檫@充分說(shuō)明該研發(fā)人員的“藝高人膽大”?。ê呛?…… ） 現(xiàn)今仿制藥研發(fā)思路 —— 如何擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度試驗(yàn)條件 ● 裝置與體積的設(shè)定 ? 片劑 首選 槳板法 /50轉(zhuǎn) 膠囊劑 首選 轉(zhuǎn)藍(lán)法 /50轉(zhuǎn)，如體積過(guò)大或粉末過(guò)多堵塞網(wǎng)孔，可改為槳板法 /50轉(zhuǎn)、加沉降藍(lán)。 ? 溶出介質(zhì)體積統(tǒng)一采用 900ml~1000ml。 ? 強(qiáng)烈不建議采用小杯法。 ● 溶出介質(zhì)的選擇 (1) 在該介質(zhì)中最終溶出量應(yīng)達(dá) 85%以上。 (2) 在體內(nèi)吸收部位的生理 pH值。 (3) 建立起體內(nèi)外相關(guān)性的那個(gè)介質(zhì)。 (4) 最有區(qū)分力的介質(zhì)（對(duì)于來(lái)源不同的同一制劑）。 (5) 最能反映工藝變化、偏差的那個(gè)介質(zhì)（用于處方變更、生產(chǎn)場(chǎng)地的變更、工藝中關(guān)鍵參數(shù)的控制，即現(xiàn)在最耳熟能詳?shù)?QbD理念） (6) 最難溶的、即四條曲線中最低的介質(zhì) （用于內(nèi)控）。 (7)精密度更佳的介質(zhì)。 延伸至 —— 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)采用何介質(zhì)？ ◎ 美國(guó) 傾向于不用水，因受 pH值影響！ ◎ 日本 傾向于用水。 為環(huán)保、節(jié)能、清潔，便于清洗！ 延伸至 —— 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中取樣時(shí)間點(diǎn)與限度如何擬定？ ? 對(duì)于速釋制劑 以第一次出現(xiàn)溶出量均在 85%以上的兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，且該兩點(diǎn)溶出量差值在 5%以內(nèi)時(shí)，取前一個(gè)時(shí)間點(diǎn)作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的取樣時(shí)間點(diǎn)，并將該點(diǎn)的溶出量減去 15%作為溶出限度，即得！（故僅有 70%、 75%、 80%、 85%四個(gè)數(shù)值） 國(guó)外已開(kāi)始有兩點(diǎn)法控制。對(duì)于 治療窗狹窄 藥物 / 難溶性藥物 / 需要緩慢釋放等 的藥物。 增加前一時(shí)間點(diǎn)溶出度范圍的要求?。。? 對(duì)于緩控釋制劑如何擬定取樣時(shí)間點(diǎn)與限度如何擬定？ ? 溶出度應(yīng)至少設(shè)定三個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)。第一點(diǎn)是為避免“突釋”，故應(yīng)設(shè)定為試驗(yàn) 1~2小時(shí)后或溶出量相當(dāng)于標(biāo)示量20~30%時(shí)間點(diǎn)； ? 第二點(diǎn)是為考察藥品溶出特性，該限度應(yīng)設(shè)定在溶出量約50%時(shí)間點(diǎn)；最后一點(diǎn)是為確保藥物（幾乎）定量釋放，通常為藥物溶出量超過(guò) 80%時(shí)間點(diǎn)。 ? 任何一點(diǎn)的擬定范圍建議勿超過(guò)標(biāo)示含量的 20%，且各點(diǎn)溶出限度交叉范圍建議勿超過(guò) 10%。 ? 溶出介質(zhì)首選水、絕不建議采用酸介質(zhì)。 已 上 市 產(chǎn) 品 (1)由于當(dāng)年瘋狂期與混亂期所致，內(nèi)在品質(zhì)值得商榷！ （建議自行測(cè)定本公司與競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手產(chǎn)品，即可知曉其內(nèi)在品質(zhì)！） (2)仿制藥研發(fā)選擇參比制劑時(shí)，絕不建議選擇國(guó)內(nèi)上市品。一定要通過(guò)某渠道、購(gòu)買來(lái)發(fā)達(dá)國(guó)家上市品作為參比制劑，進(jìn)行處方篩選與制劑工藝研究，否則極有可能出現(xiàn)被退審的風(fēng)險(xiǎn)， (3)其后 BE試驗(yàn)建議申請(qǐng)“一次性進(jìn)口”，獲取少許樣品即可。 當(dāng)年曾片面理解溶出度，進(jìn)入誤區(qū)！ ? 單純考慮溶出度試驗(yàn)，認(rèn)為是孤立存在的！ ? 試驗(yàn)條件的確定原則是“溶出度跟著制劑走” 即“片子壓好了，一定能找到一個(gè)溶出條件把主成分溶出來(lái)”。 ? 而非是“制劑跟著溶出度走”，即“為能符合一個(gè)嚴(yán)格的溶出度試驗(yàn)條件，深入地研究制劑工藝”。 緩、控釋制劑的出發(fā)點(diǎn) ? 要讓它“緩”不難，關(guān)鍵是怎樣“緩”！ ? 選擇什么樣的溶出度試驗(yàn)參數(shù)最能與體內(nèi)相關(guān)？ ? 目前一個(gè)緩控釋產(chǎn)品，有時(shí)就會(huì)有多個(gè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，即多個(gè)釋放度試驗(yàn)條件。 ? 目前，國(guó)內(nèi)對(duì)釋放度的要求 在前面所述的前提下，還在限度上放寬要求 —— 兩點(diǎn)間交叉過(guò)大，導(dǎo)致一些根本不是什么緩控釋的產(chǎn)品，想判定其不合格都“難以下手 ”?。ㄅc國(guó)外質(zhì)量要求的對(duì)比！） 列舉實(shí)例。（為降低成本、采用質(zhì)量差、價(jià)格廉的輔料導(dǎo)致釋放度不合格?。? ? 形成了“什么人都能壓片子、什么人都可灌膠囊”的一種現(xiàn)象！ ? 導(dǎo)致了前幾年我國(guó)制劑工藝的粗制濫造和低水平重復(fù)！ ? 造成了“國(guó)內(nèi)制劑專業(yè)人才無(wú)用武之地的尷尬局面”?。ㄏ嚓P(guān)專業(yè)畢業(yè)生的調(diào)查） ? 打擊了深入研發(fā)企業(yè)的積極性！ GMP已經(jīng)結(jié)束?。信e廚房、碗筷和饅頭的例子 ——東瀛期間與在日留學(xué)生研討時(shí)） “ GMP” 很大程度上講，是對(duì)硬件的要求，與“溶出度試驗(yàn)，槳板法是 50轉(zhuǎn)能溶出，還是 100轉(zhuǎn)能溶出；是在一種介質(zhì)能溶出？還是在多種介質(zhì)中均能溶出”，完全是兩個(gè)概念！ “溶出”是專業(yè)知識(shí)、專業(yè)技術(shù)的比拼，是屬于純“軟件”范疇的。“ GMP”是屬于純“硬件”范疇的！ “后 GMP時(shí)代”我們做些什么？ “含量”沒(méi)有任何技術(shù)含量?。?！ 第二階段 —— 生物等效性試驗(yàn) ? 由于沒(méi)有強(qiáng)制性要求，參比制劑一般均選用國(guó)內(nèi)某一廠家生產(chǎn)的已上市產(chǎn)品，易于“生物等效”！ ? 受試者均選用健康、體質(zhì)非常良好的年輕男性，更易于與參比制劑“一致”，沒(méi)有針對(duì)性選?。? ? 所使用的試驗(yàn)品生產(chǎn)規(guī)模？是大批量生產(chǎn)的？還是實(shí)驗(yàn)室“手工制作”的？甚至是～～ ? 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)要求低、范圍寬，指標(biāo)少！ ? 現(xiàn)實(shí)情況不允許失敗?。I(yè)內(nèi)“潛規(guī)則”） 上 市 了！ 銷 售 了！ ? 幾十個(gè)廠家生產(chǎn)！低水平惡性競(jìng)爭(zhēng)，沒(méi)有出路！ ? 無(wú)法客觀比較相互品質(zhì)，只好降價(jià)！一降再降！ ? 片面壓縮生產(chǎn)和人力成本（大批量生產(chǎn)），為流通環(huán)節(jié)騰出“空間”！ ? 藥品招標(biāo)官員也無(wú)從下手，不知“孰優(yōu)孰劣”！ ? 不要說(shuō)不同批號(hào)、就是“一板”的 6片溶出曲線有時(shí)都會(huì)差異懸殊 。（進(jìn)口藥品測(cè)定數(shù)據(jù)猶如“造假”般良好?。? ? 反正固體制劑“死不了人”、“安全無(wú)效” 的不在少數(shù)！ 上藥典或標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正時(shí) ? 一般原則：照顧絕大多數(shù)企業(yè)目前生產(chǎn)的產(chǎn)品合格，擬定出較為寬松的溶出度試驗(yàn)條件來(lái)！ ? “ 不合格都難”，市場(chǎng)抽查合格率“居高不下”！ ? 吃藥是吃“生物利用度”，不是吃“含量” ！有關(guān)物質(zhì)暫且不談。 第三階段 —— 臨床現(xiàn)狀！ ? 一些國(guó)產(chǎn)藥品有效性低，尤其是對(duì)老年人和體質(zhì)虛弱者；而進(jìn)口藥品的品質(zhì)始終如一。 （還是非那雄胺的例子和醫(yī)生的建議 ） ? 國(guó)產(chǎn)藥的品質(zhì)，隨時(shí)間、隨批號(hào)的變化！ ? 價(jià)格相差極為懸殊，幾倍、十幾倍，甚至幾十倍！ ? 成為原料藥出口大國(guó)是十分悲哀的事情！ ? 一個(gè)“小小的藥片（制劑）”讓眾多的國(guó)外企業(yè)獲利頗豐、 ? “白花花的銀子”流出國(guó)門！ （愛(ài)國(guó)情懷、進(jìn)口藥增幅迅猛?。? 作為國(guó)家的思考?。ň訌R堂之高、則憂其民） ? 標(biāo)準(zhǔn)就是生產(chǎn)力！ ? 努力方向 —— 不僅要在程序上、形式上杜絕造假，更要在這些最能體現(xiàn)藥品內(nèi)在品質(zhì)的指標(biāo)上體現(xiàn)出國(guó)家“責(zé)無(wú)旁貸”的使命感和責(zé)任感。 ? 相信只有這樣，我們的制藥行業(yè)才能走上真正的康莊大道！才能找到國(guó)際軌道，從而與之接軌！ ? “數(shù)據(jù)造假者的呼聲”！ ? 丁香園網(wǎng)站上業(yè)內(nèi)人士的肺腑之言！ 企 業(yè) 研 發(fā) 時(shí) ? 一定要深刻領(lǐng)會(huì)國(guó)家新藥審評(píng)中心提出的“仿產(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)”的精神與內(nèi)涵！ ? 原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一定要參照，但絕非機(jī)械地生搬硬套，不假思索地拿來(lái)，一定要予以科學(xué)、辯證地分析。 ? 前面的例子。千萬(wàn)不要對(duì)（國(guó)外）藥典迷信！ ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)本身就是一個(gè)不斷完善、不斷改變的過(guò)程。千萬(wàn)不要不敢改！要敢于改！合理地改！ 作為企業(yè)的思考！ ? 如何在全國(guó)眾多的仿制產(chǎn)品中、脫穎而出，獨(dú)執(zhí)牛耳？（取國(guó)外原發(fā)廠家產(chǎn)品比較各 pH條件下的溶出度曲線） ? 市場(chǎng)銷售的切入點(diǎn)？是以價(jià)格取勝，還是以技術(shù)取勝？（與其他各廠家產(chǎn)品的比較） ? 介紹以色列和印度的作法；扎扎實(shí)實(shí)地做好仿制藥、做好“普藥”?。▏?guó)內(nèi)有廠家在進(jìn)行中） 對(duì)于企業(yè)界寄語(yǔ)（如何脫穎而出？） ?第一步： 每一產(chǎn)品 /劑型皆有其核心與靈魂性評(píng)價(jià)指標(biāo)。企業(yè)可通過(guò)對(duì)比現(xiàn)行國(guó)內(nèi)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中這些指標(biāo)與國(guó)外同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)找到差距，且必須購(gòu)買來(lái)原研產(chǎn)品，針對(duì)以上各關(guān)鍵性評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)自身產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)上存在的不足， 隨后有的放矢地進(jìn)行“二次開(kāi)發(fā)”， 重新研究制劑工藝 /處方篩選等，力爭(zhēng)研制生產(chǎn)出與原研品相同內(nèi)在品質(zhì)的自身仿制產(chǎn)品來(lái)。 對(duì)于企業(yè)界寄語(yǔ)（如何脫穎而出？） ?第二步： 提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，彰顯“與眾不同“ 。 列舉如下： (1) 針對(duì)固體制劑的有效性 ——即生物利用度，提高溶出度試驗(yàn)要求，如降低轉(zhuǎn)速、增加各 pH值溶出介質(zhì)中的測(cè)定和要求，甚至效仿發(fā)達(dá)國(guó)家，采用多條溶出曲線進(jìn)行評(píng)估！ (2) 針對(duì)液體制劑安全性 ——雜質(zhì)控制，增加已知雜質(zhì)、單個(gè)未知雜質(zhì)、總雜質(zhì)控制，且限度依照參比制劑擬定。 (3) 針對(duì)難溶性軟膏劑型的有效性、增加粒度控制。 對(duì)于企業(yè)界寄語(yǔ)（如何脫穎而出？） (4) 針對(duì)注射用粉末劑型的有效性，增加粒度分布、晶型、比表面能、粒子形狀、晶格能等物理化學(xué)參數(shù)的評(píng)估 （國(guó)產(chǎn)注射用頭孢曲松鈉與原研品“羅氏芬”在臨床療效上的差距便可在以上評(píng)價(jià)指標(biāo)中得以體現(xiàn)） (5) 對(duì)于重（裝）量差異，不采用中國(guó)藥典規(guī)定（ 其只有精密度、沒(méi)有準(zhǔn)確度要求，故可放心大膽地進(jìn)行“底限投料”?。?而采用國(guó)外藥典的類似于“含量均勻度檢查法”的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)出品質(zhì)更加均一、含量更為靠近標(biāo)示值(100%)的產(chǎn)品。 對(duì)于企業(yè)界寄語(yǔ)（如何脫穎而出？） ?第三步： 向國(guó)家新藥審評(píng)中心或藥典會(huì)提出補(bǔ)充申請(qǐng)，同時(shí)遞交更新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其中的關(guān)鍵指標(biāo)上皆要高于現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)。 ?第四步 ：憑借質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上的優(yōu)勢(shì)，在市場(chǎng)推廣和技術(shù)營(yíng)銷上“做足文章”，進(jìn)而尋求在各處招標(biāo)定價(jià)上的優(yōu)勢(shì)。現(xiàn)今、一些國(guó)內(nèi)合資藥廠和進(jìn)口仿制藥廠紛紛采取此種方式。 對(duì)于企業(yè)界寄語(yǔ)（如何脫穎而出？） ?第五步： 申請(qǐng)發(fā)改委 “單獨(dú)定價(jià)”！ 2022年 8月 10日、國(guó)家發(fā)改委已率先在廣東的“藥品招標(biāo) ”中引入了 “差別定價(jià)政策”，擬定了三大類、 11小類產(chǎn)品可提出申請(qǐng)！其中： (1)獲得國(guó)家級(jí)資質(zhì)機(jī)構(gòu)認(rèn)定其藥品有效性、安全性、質(zhì)量可控性明顯優(yōu)于其他企業(yè)同品種劑型藥品的； (2)獲得國(guó)家藥品審評(píng)等資質(zhì)機(jī)構(gòu)認(rèn)定該藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)明顯優(yōu)于同類其它品種的。 (3)獲得國(guó)際認(rèn)證并能夠出口的藥品制劑。現(xiàn)階段暫考慮國(guó)內(nèi)加工生產(chǎn)并能夠出口到歐盟、美國(guó)、日本或澳大利亞市場(chǎng)，且連續(xù)出口超過(guò) 2年。 對(duì)于企業(yè)界的寄語(yǔ)（窮則獨(dú)善其身） 所以，在座“有想法的”企業(yè)可向浙江華海、浙江海正、 北京賽科 等率先走出國(guó)門的企業(yè)學(xué)習(xí)，申請(qǐng)美國(guó) ANDA批準(zhǔn)或爭(zhēng)取國(guó)外制劑加工訂單 (OEM)，力爭(zhēng)“曲線救國(guó)”！ 這才是企業(yè)發(fā)展的王道！ 看到國(guó)家層面的希望和曙光 ? 講述 2022~2022年全國(guó)評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)工作的歷史背景與現(xiàn) 今發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題！ ? 藥審中心已全面引入多條溶出曲線比對(duì)要求！ ?已引起國(guó)家相關(guān)部門的重視與關(guān)注，正在酌情考慮實(shí)施 方案與措施，期待曙光來(lái)臨的那一天早日到來(lái)！ 提高技術(shù)要求和門檻方能從根源解決 同類產(chǎn)品甚多、市場(chǎng)混亂、低水平重復(fù)！ 技術(shù)門檻甚低，導(dǎo)致 審批過(guò)多 吾國(guó)問(wèn)題根源解決之吾見(jiàn) ? “撬動(dòng)”整個(gè)制藥行業(yè)和相關(guān)產(chǎn)業(yè)的全面發(fā)展 ! ? 使廣大人民群眾能夠使用到品質(zhì)優(yōu)良、價(jià)廉物美的“好藥” ! 溶出度的深入研究和嚴(yán)格要求 愿與大家一起： ? 共同呼吁業(yè)內(nèi)對(duì)體外溶出度的重視！ ? 為祖國(guó)制藥行業(yè)的發(fā)展共勉共勵(lì)！ ? 回想起自己在日本地鐵里淚流滿面時(shí)的情景 …… 期待著與您的進(jìn)一步交流！ （ 謝 沐 風(fēng)）