【正文】 還應(yīng)進(jìn)行 BE試驗(yàn)。 世界衛(wèi)生組織 網(wǎng)站公布的藥物清單（ 30個(gè)） （截止 2022年 11月） ( 對乙酰氨基酚 = 撲熱息痛 乙酰唑胺 阿昔洛韋 鹽酸阿米替林 阿替洛爾 磷酸氯喹 硫酸氯喹 鹽酸氯喹 西咪替丁 鹽酸環(huán)丙沙星 雙氯芬酸鉀 雙氯芬酸鈉 鹽酸強(qiáng)力霉素 二鹽酸乙胺丁醇 呋塞米 布洛芬 異煙肼 拉米夫定 左氧氟沙星 鹽酸甲氟喹 甲硝唑 酸甲氧氯普胺 強(qiáng)的松龍 強(qiáng)的松 鹽酸普奈洛爾 吡嗪酰胺 硫酸奎納定 鹽酸雷尼替丁 利福平 鹽酸維拉帕米 (1)人體內(nèi)腸灌注試驗(yàn) 。 ③ logP5【 P 為在正辛醇 /水中的分配系數(shù) 】 ； ④ 分子量超過 500，尤其是 1000以上的多肽類藥物或具有大分子團(tuán)結(jié)構(gòu)式的抗生素類藥物。 日本仿制藥技術(shù)申報(bào)資料概要（采用“醫(yī)薬品 インタビューフォーム”在 Google上收索即可查詢到，內(nèi)容僅為日文） 。 ? 溶出介質(zhì)體積統(tǒng)一采用 900ml~1000ml。 (3) 建立起體內(nèi)外相關(guān)性的那個(gè)介質(zhì)。 延伸至 —— 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)采用何介質(zhì)？ ◎ 美國 傾向于不用水，因受 pH值影響！ ◎ 日本 傾向于用水。第一點(diǎn)是為避免“突釋”，故應(yīng)設(shè)定為試驗(yàn) 1~2小時(shí)后或溶出量相當(dāng)于標(biāo)示量20~30%時(shí)間點(diǎn)； ? 第二點(diǎn)是為考察藥品溶出特性，該限度應(yīng)設(shè)定在溶出量約50%時(shí)間點(diǎn)；最后一點(diǎn)是為確保藥物（幾乎）定量釋放，通常為藥物溶出量超過 80%時(shí)間點(diǎn)。一定要通過某渠道、購買來發(fā)達(dá)國家上市品作為參比制劑，進(jìn)行處方篩選與制劑工藝研究，否則極有可能出現(xiàn)被退審的風(fēng)險(xiǎn)， (3)其后 BE試驗(yàn)建議申請“一次性進(jìn)口”，獲取少許樣品即可。 ? 目前，國內(nèi)對釋放度的要求 在前面所述的前提下，還在限度上放寬要求 —— 兩點(diǎn)間交叉過大，導(dǎo)致一些根本不是什么緩控釋的產(chǎn)品，想判定其不合格都“難以下手 ”?。ㄅc國外質(zhì)量要求的對比?。? 列舉實(shí)例。 第三階段 —— 臨床現(xiàn)狀！ ? 一些國產(chǎn)藥品有效性低，尤其是對老年人和體質(zhì)虛弱者；而進(jìn)口藥品的品質(zhì)始終如一。千萬不要對（國外）藥典迷信！ ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)本身就是一個(gè)不斷完善、不斷改變的過程。 列舉如下： (1) 針對固體制劑的有效性 ——即生物利用度，提高溶出度試驗(yàn)要求，如降低轉(zhuǎn)速、增加各 pH值溶出介質(zhì)中的測定和要求，甚至效仿發(fā)達(dá)國家，采用多條溶出曲線進(jìn)行評估！ (2) 針對液體制劑安全性 ——雜質(zhì)控制，增加已知雜質(zhì)、單個(gè)未知雜質(zhì)、總雜質(zhì)控制，且限度依照參比制劑擬定。 ?第四步 ：憑借質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上的優(yōu)勢，在市場推廣和技術(shù)營銷上“做足文章”，進(jìn)而尋求在各處招標(biāo)定價(jià)上的優(yōu)勢。現(xiàn)階段暫考慮國內(nèi)加工生產(chǎn)并能夠出口到歐盟、美國、日本或澳大利亞市場，且連續(xù)出口超過 2年。 對于企業(yè)界寄語（如何脫穎而出？） ?第五步： 申請發(fā)改委 “單獨(dú)定價(jià)”！ 2022年 8月 10日、國家發(fā)改委已率先在廣東的“藥品招標(biāo) ”中引入了 “差別定價(jià)政策”，擬定了三大類、 11小類產(chǎn)品可提出申請！其中： (1)獲得國家級資質(zhì)機(jī)構(gòu)認(rèn)定其藥品有效性、安全性、質(zhì)量可控性明顯優(yōu)于其他企業(yè)同品種劑型藥品的； (2)獲得國家藥品審評等資質(zhì)機(jī)構(gòu)認(rèn)定該藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)明顯優(yōu)于同類其它品種的。 對于企業(yè)界寄語（如何脫穎而出？） (4) 針對注射用粉末劑型的有效性，增加粒度分布、晶型、比表面能、粒子形狀、晶格能等物理化學(xué)參數(shù)的評估 （國產(chǎn)注射用頭孢曲松鈉與原研品“羅氏芬”在臨床療效上的差距便可在以上評價(jià)指標(biāo)中得以體現(xiàn)） (5) 對于重（裝）量差異，不采用中國藥典規(guī)定（ 其只有精密度、沒有準(zhǔn)確度要求，故可放心大膽地進(jìn)行“底限投料”！）， 而采用國外藥典的類似于“含量均勻度檢查法”的評判標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)出品質(zhì)更加均一、含量更為靠近標(biāo)示值(100%)的產(chǎn)品。企業(yè)可通過對比現(xiàn)行國內(nèi)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中這些指標(biāo)與國外同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)找到差距，且必須購買來原研產(chǎn)品，針對以上各關(guān)鍵性評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行對比研究，發(fā)現(xiàn)自身產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)上存在的不足， 隨后有的放矢地進(jìn)行“二次開發(fā)”， 重新研究制劑工藝 /處方篩選等，力爭研制生產(chǎn)出與原研品相同內(nèi)在品質(zhì)的自身仿制產(chǎn)品來。 ? 相信只有這樣，我們的制藥行業(yè)才能走上真正的康莊大道！才能找到國際軌道，從而與之接軌！ ? “數(shù)據(jù)造假者的呼聲”！ ? 丁香園網(wǎng)站上業(yè)內(nèi)人士的肺腑之言！ 企 業(yè) 研 發(fā) 時(shí) ? 一定要深刻領(lǐng)會國家新藥審評中心提出的“仿產(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)”的精神與內(nèi)涵！ ? 原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一定要參照，但絕非機(jī)械地生搬硬套，不假思索地拿來，一定要予以科學(xué)、辯證地分析。“ GMP”是屬于純“硬件”范疇的！ “后 GMP時(shí)代”我們做些什么？ “含量”沒有任何技術(shù)含量！??！ 第二階段 —— 生物等效性試驗(yàn) ? 由于沒有強(qiáng)制性要求，參比制劑一般均選用國內(nèi)某一廠家生產(chǎn)的已上市產(chǎn)品，易于“生物等效”！ ? 受試者均選用健康、體質(zhì)非常良好的年輕男性，更易于與參比制劑“一致”，沒有針對性選??！ ? 所使用的試驗(yàn)品生產(chǎn)規(guī)模？是大批量生產(chǎn)的？還是實(shí)驗(yàn)室“手工制作”的？甚至是～～ ? 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)要求低、范圍寬，指標(biāo)少！ ? 現(xiàn)實(shí)情況不允許失?。。I(yè)內(nèi)“潛規(guī)則”） 上 市 了！ 銷 售 了！ ? 幾十個(gè)廠家生產(chǎn)！低水平惡性競爭，沒有出路！ ? 無法客觀比較相互品質(zhì)，只好降價(jià)！一降再降！ ? 片面壓縮生產(chǎn)和人力成本（大批量生產(chǎn)），為流通環(huán)節(jié)騰出“空間”！ ? 藥品招標(biāo)官員也無從下手，不知“孰優(yōu)孰劣”！ ? 不要說不同批號、就是“一板”的 6片溶出曲線有時(shí)都會差異懸殊 。 ? 而非是“制劑跟著溶出度走”，即“為能符合一個(gè)嚴(yán)格的溶出度試驗(yàn)條件，深入地研究制劑工藝”。 ? 溶出介質(zhì)首選水、絕不建議采用酸介質(zhì)。對于 治療窗狹窄 藥物 / 難溶性藥物 / 需要緩慢釋放等 的藥物。 (5) 最能反映工藝變化、偏差的那個(gè)介質(zhì)（用于處方變更、生產(chǎn)場地的變更、工藝中關(guān)鍵參數(shù)的控制，即現(xiàn)在最耳熟能詳?shù)?QbD理念） (6) 最難溶的、即四條曲線中最低的介質(zhì) （用于內(nèi)控）。 ● 溶出介質(zhì)的選擇 (1) 在該介質(zhì)中最終溶出量應(yīng)達(dá) 85%以上。如發(fā)現(xiàn)既有標(biāo)準(zhǔn)制訂得不合理、無法正確反映該藥品應(yīng)具有的內(nèi)在優(yōu)良品質(zhì)，此時(shí)決不能畫地為牢、以訛傳訛，應(yīng)更改。所以、對于新型、前體藥物的此部分研究愈發(fā)受到重視與矚目；因此，設(shè)計(jì)出多種模擬人體的模型用于此項(xiàng)研究，現(xiàn)階段在全球制藥業(yè)基礎(chǔ)研究領(lǐng)域中正如火如荼、方興未艾般地展開著！ 如何測定藥物滲透性？ 以上理論雖知曉，但要確定某藥物的滲透性仍感“力不從心”！好在美國口服藥物傳遞研究公司（ Therapeutic Systems Research Laboratories Inc，簡稱 TSRL公司）在該公司網(wǎng)站提供了免費(fèi)查詢系統(tǒng)，網(wǎng)址為：有該藥物的其他物理化學(xué)參數(shù)。 如何測定藥物滲透性？ 影響藥物透膜性的主要因素有分子質(zhì)量、親脂性和分子中的氫鍵。 高滲透性藥物：是指絕對生物利用度超過 90%的藥物。 對于“專業(yè)造假”的甄別 不同“弧度”的多條特定溶出曲線現(xiàn)已成為“剖析”和“肢解”固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的一種手段、一種外在的表象與投影！ 不同“弧度”的溶出曲線0%20%40%60%80%100%0 20 40 60ABC溶出度技術(shù)應(yīng)用（九） —— (1) 對于速釋制劑仿制藥的研發(fā)： 當(dāng)原料藥屬于 BCS分類系統(tǒng)第一類藥物時(shí)，原研制劑與仿制制劑皆能在多種溶出介質(zhì)中 15分鐘溶出量達(dá) 85%以上。 例如：中國藥典格列齊特片 (II)擬定 60分鐘和 180分鐘時(shí)分別不得過 50%和不得少于 75%；卡馬西平片和氨茶堿片在 《 日本橙皮書 》 中擬定 5分鐘和 30分鐘時(shí)分別不得過 60%和不得少于 70%。 用于流通環(huán)節(jié)樣品、有效期內(nèi)樣品、 市場監(jiān)督樣品 內(nèi)在品質(zhì)的評價(jià) 對以上應(yīng)用的感悟 ● 國內(nèi)某知名企業(yè)在期刊雜志上的廣告： ※ 原料藥相關(guān)雜質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)一致。以上這些變更在一定范圍內(nèi)的變化是否會影響到該藥物的生物特性，亦可通過比較變更前后產(chǎn)品體外溶出曲線的方法來予以科學(xué)評估與預(yù)測，從而佐證變更前后是否需要再進(jìn)行BA或 BE研究。其出發(fā)點(diǎn)與日本是完全一致的！該工作從 2022年初開始，每季度更新一次。如不一致，根據(jù)不一致的 pH值，有針對性地選取 BE試驗(yàn)受試者。 我國藥典：槳板法、 150轉(zhuǎn)、 酸 1000ml、 60min、 65％ 公布標(biāo)準(zhǔn)批號的意義 完美制劑的完美表達(dá)！ 尼群地平片的四條溶出曲線 槳板法、 100轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中均含 ％的吐溫 80） ， 45分鐘，限度均為 70% 中國藥典：槳板法、 100轉(zhuǎn)、 溶液－乙醇 (70:30) 900ml， 60分鐘， 60%。 ? 參閱“奧美拉唑?qū)嶋H案例”！ “ 日本 薬品品質(zhì)再評価工程” 的流程 ? 一年 3～ 4次，一次 20～ 30個(gè)品種，每次結(jié)束后有專門的書籍出版。 (11) 如何進(jìn)行累積計(jì)算，演示 Excel軟件具體實(shí)例。 這樣，還可省略去溶出量累積計(jì)算的繁瑣以及過濾時(shí)濾膜吸附的擔(dān)憂，起到“一舉多得、事半功倍”的效果！ 如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品 (8) 波長可根據(jù)峰面積，酌情選取末端吸收或非最大吸收波長（詳細(xì)講述）。 采用10%溶出量驗(yàn)證精密度。 (5) 流速亦可根據(jù)柱壓提高至 ~。 如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品 (31) 采用短色譜柱 市售有 2~5cm長、粒徑 5~10μm的短分析柱、 (32) 提高流動相中有機(jī)相比例。 (12) 濾頭 /針筒的取用 建議采用“ 1個(gè)濾頭 /1個(gè)取樣針筒方式”進(jìn)行多樣品抽取。否則將會出現(xiàn) BE試驗(yàn)中的 tmax不一致結(jié)果。 體外溶出曲線比較的具體操作 f1因子和 f2因子的判定標(biāo)準(zhǔn) f1因子應(yīng)介于 0~15； f2因子應(yīng)至少大于 50。 體外溶出曲線比較的具體操作 ? 對于所選時(shí)間點(diǎn)（非測定時(shí)間點(diǎn)）溶出結(jié)果變異系數(shù)的規(guī)定（即精密度的優(yōu)劣評價(jià)均值是否具有代表性） ： 對于 原研制劑 以上所選用的第一時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù) (RSD)應(yīng)不得過20%，自第二時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù) (RSD)均應(yīng)不得過 10%。 n對于計(jì)算結(jié)果的貢獻(xiàn)尤甚！ ???????????????????????n)(11 0 05 0 l o gn1i2ttTRf2? 比較時(shí)間點(diǎn)的確定 (1) 溶出量在 85%（緩控釋制劑 80%）以上的時(shí)間點(diǎn)僅能選取一個(gè)。 ? 對應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為 60％和 85％兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出量差均在 177。 表面活性劑種類 闡述最常用的十二烷基硫酸鈉和吐溫 80