【正文】 放棄研發(fā)！（說明這是比石頭還堅硬的藥物?。? 放寬溶出試驗參數(shù)的“最極端條件” ? 原研制劑曲線類型 參比制劑 15分鐘溶出量達 85%以上時 ? 無需采用 f1和 f2因子比較。 n對于計算結(jié)果的貢獻尤甚！ ???????????????????????n)(11 0 05 0 l o gn1i2ttTRf2? 比較時間點的確定 (1) 溶出量在 85%（緩控釋制劑 80%）以上的時間點僅能選取一個。 體外溶出曲線比較的具體操作 f1因子和 f2因子的判定標準 f1因子應(yīng)介于 0~15； f2因子應(yīng)至少大于 50。 (12) 濾頭 /針筒的取用 建議采用“ 1個濾頭 /1個取樣針筒方式”進行多樣品抽取。 (5) 流速亦可根據(jù)柱壓提高至 ~。 這樣，還可省略去溶出量累積計算的繁瑣以及過濾時濾膜吸附的擔憂，起到“一舉多得、事半功倍”的效果！ 如何準確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品 (8) 波長可根據(jù)峰面積，酌情選取末端吸收或非最大吸收波長（詳細講述）。 ? 參閱“奧美拉唑?qū)嶋H案例”！ “ 日本 薬品品質(zhì)再評価工程” 的流程 ? 一年 3～ 4次，一次 20～ 30個品種，每次結(jié)束后有專門的書籍出版。如不一致，根據(jù)不一致的 pH值，有針對性地選取 BE試驗受試者。以上這些變更在一定范圍內(nèi)的變化是否會影響到該藥物的生物特性，亦可通過比較變更前后產(chǎn)品體外溶出曲線的方法來予以科學評估與預(yù)測，從而佐證變更前后是否需要再進行BA或 BE研究。 例如：中國藥典格列齊特片 (II)擬定 60分鐘和 180分鐘時分別不得過 50%和不得少于 75%；卡馬西平片和氨茶堿片在 《 日本橙皮書 》 中擬定 5分鐘和 30分鐘時分別不得過 60%和不得少于 70%。 高滲透性藥物：是指絕對生物利用度超過 90%的藥物。所以、對于新型、前體藥物的此部分研究愈發(fā)受到重視與矚目；因此，設(shè)計出多種模擬人體的模型用于此項研究，現(xiàn)階段在全球制藥業(yè)基礎(chǔ)研究領(lǐng)域中正如火如荼、方興未艾般地展開著！ 如何測定藥物滲透性？ 以上理論雖知曉，但要確定某藥物的滲透性仍感“力不從心”！好在美國口服藥物傳遞研究公司（ Therapeutic Systems Research Laboratories Inc，簡稱 TSRL公司）在該公司網(wǎng)站提供了免費查詢系統(tǒng)，網(wǎng)址為：有該藥物的其他物理化學參數(shù)。 ● 溶出介質(zhì)的選擇 (1) 在該介質(zhì)中最終溶出量應(yīng)達 85%以上。對于 治療窗狹窄 藥物 / 難溶性藥物 / 需要緩慢釋放等 的藥物。 ? 而非是“制劑跟著溶出度走”，即“為能符合一個嚴格的溶出度試驗條件，深入地研究制劑工藝”。 ? 相信只有這樣，我們的制藥行業(yè)才能走上真正的康莊大道！才能找到國際軌道，從而與之接軌！ ? “數(shù)據(jù)造假者的呼聲”！ ? 丁香園網(wǎng)站上業(yè)內(nèi)人士的肺腑之言！ 企 業(yè) 研 發(fā) 時 ? 一定要深刻領(lǐng)會國家新藥審評中心提出的“仿產(chǎn)品不是仿標準”的精神與內(nèi)涵！ ? 原質(zhì)量標準一定要參照，但絕非機械地生搬硬套，不假思索地拿來，一定要予以科學、辯證地分析。 對于企業(yè)界寄語（如何脫穎而出？） (4) 針對注射用粉末劑型的有效性，增加粒度分布、晶型、比表面能、粒子形狀、晶格能等物理化學參數(shù)的評估 （國產(chǎn)注射用頭孢曲松鈉與原研品“羅氏芬”在臨床療效上的差距便可在以上評價指標中得以體現(xiàn)） (5) 對于重（裝）量差異，不采用中國藥典規(guī)定（ 其只有精密度、沒有準確度要求，故可放心大膽地進行“底限投料”?。?， 而采用國外藥典的類似于“含量均勻度檢查法”的評判標準，生產(chǎn)出品質(zhì)更加均一、含量更為靠近標示值(100%)的產(chǎn)品?，F(xiàn)階段暫考慮國內(nèi)加工生產(chǎn)并能夠出口到歐盟、美國、日本或澳大利亞市場，且連續(xù)出口超過 2年。 列舉如下： (1) 針對固體制劑的有效性 ——即生物利用度，提高溶出度試驗要求，如降低轉(zhuǎn)速、增加各 pH值溶出介質(zhì)中的測定和要求，甚至效仿發(fā)達國家，采用多條溶出曲線進行評估！ (2) 針對液體制劑安全性 ——雜質(zhì)控制，增加已知雜質(zhì)、單個未知雜質(zhì)、總雜質(zhì)控制，且限度依照參比制劑擬定。 第三階段 —— 臨床現(xiàn)狀！ ? 一些國產(chǎn)藥品有效性低，尤其是對老年人和體質(zhì)虛弱者；而進口藥品的品質(zhì)始終如一。一定要通過某渠道、購買來發(fā)達國家上市品作為參比制劑，進行處方篩選與制劑工藝研究，否則極有可能出現(xiàn)被退審的風險， (3)其后 BE試驗建議申請“一次性進口”，獲取少許樣品即可。 延伸至 —— 質(zhì)量標準中應(yīng)采用何介質(zhì)？ ◎ 美國 傾向于不用水，因受 pH值影響！ ◎ 日本 傾向于用水。 ? 溶出介質(zhì)體積統(tǒng)一采用 900ml~1000ml。 ③ logP5【 P 為在正辛醇 /水中的分配系數(shù) 】 ； ④ 分子量超過 500，尤其是 1000以上的多肽類藥物或具有大分子團結(jié)構(gòu)式的抗生素類藥物。 反之不可、還應(yīng)進行 BE試驗。 ※ 膠囊采用塑泡罩式包裝，外加復(fù)合膜袋，確保產(chǎn)品的溶 出度與標示量的穩(wěn)定性。 值得一提的是：在質(zhì)量研究穩(wěn)定性考核中，對于考核各時間點樣品內(nèi)在品質(zhì)是否有所變化亦可通過溶出曲線的測定和比較予以知曉和確證。 延遲釋放請注意！ 茶 堿 緩 釋 片 槳板法、 50轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中 完美緩釋制劑的完美表達！ 硝 苯 地 平 緩 釋 片 完美緩釋制劑的完美表達！ 日本的仿制藥申報規(guī)定與其后的質(zhì)量控制 第一步： 生產(chǎn)規(guī)模不小于 10萬單位或今后最大生產(chǎn)規(guī)模的 1/10。這些類型的藥物目前又多是較為熱門的藥物：如心血管類、抗高血壓、高血脂類。對于小規(guī)格難溶性藥物，可考慮取出后無需過濾，直接置于液相小瓶、放置。 如何準確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品 (4) 柱溫升高至 40~50℃ 。 美國 在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，增加 5%、 20%和 40%有機溶劑溶出介質(zhì)測定比對。 對于本身變異性較大的品種， n應(yīng)增至 12~18。 體外溶出曲線比較的具體操作 F1 因 子 計 算 公 式 Rt和 Tt分別表示兩制劑在第 n個取樣點的平均累積溶出率。 ? 但當精密度差、必須提高精密度才能使溶出均值更具代表性時，采用提高轉(zhuǎn)速至 75~100轉(zhuǎn)方式。 如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟 ? 對原研制劑的剖析 （知己知彼、百戰(zhàn)不殆?。? 對于測定時間點 普通制劑與腸溶制劑可為 1 4 60、90、 120分鐘，此后每隔 1小時直至 6小時止；緩控釋制劑可為 1 4 60、 90、 120分鐘， 1 24小時。 該理念的推出，是美國學者在最初建立溶出度試驗方法時，斟酌確定溶出杯體積時所推出的一個概念，從當時所研究的藥物出發(fā)，針對該理念，1000ml溶出杯可基本滿足大部分藥物。 pH值中，建議增加 pKa177。 ? 含量與參比制劑的差值應(yīng)在 5%以內(nèi)。 體外溶出曲線比對研究的人性化規(guī)定 使用該藥品的患 者是特定人群嗎 ? 溶 出 度 試 驗 是 普通受試者 是 胃酸缺乏受試者 否 體 內(nèi) 研 究 針對性受試者 否 是 在低轉(zhuǎn)度和所有介質(zhì)中，溶出曲線均一致嗎 ? 否 在中性介質(zhì)條件下 溶出曲線一致嗎？ ? 體內(nèi)一致、即 BE試驗成功 → 并不意味著仿制制劑臨床療效就一定與原研制劑相當。如設(shè)定得寬松 （如槳板法 /100轉(zhuǎn)、加高濃度表面活性劑、甚至有機溶劑）， 則于體內(nèi)的評價可能就會失去意義，建立不起體內(nèi)外相關(guān)性，也無法評價生物等效性了！ ? 對于仿制藥、 為提高生物等效性試驗成功率、 如何確定體外溶出度試驗條件與參數(shù)？ 至關(guān)重要 溶出度技術(shù)應(yīng)用（一） —— 對于仿制藥的研發(fā) ? 闡述為何要做生物等效性 (BE)試驗？如何做？ ● 如何提高 BE試驗成功率？ 不可能試驗一個處方、進行一次生物等效性試驗！ 這也正是溶出度試驗作為體內(nèi)外相關(guān)性的一個重要體現(xiàn)！作為剖析固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的一種手段！ ? 體外一致 → 體內(nèi)多數(shù)一致、 BE試驗成功率高！ 體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解 (Ⅰ ) 均能夠具有相似 的溶出曲線 生物等效 大多數(shù)藥物 生物不等效 體外溶出度試驗，在各種溶出介質(zhì)中，在嚴格的溶出度條件下 （低轉(zhuǎn)速） 生物等效性試驗 這樣就大大提高了生物等效性 (BE)試驗的成功率！ 但并不能替代 BE試驗！ 生物利用度 體外多條溶出曲線 處方 /輔料 /制劑工藝 原研藥 生物利用度 體外多條溶出曲線 處方 /輔料 /制劑工藝 仿制藥 相同 相同 不同 90% 企業(yè)界的使命 仿制藥研發(fā)思路 → “殊途同歸” pH = pH = pH = 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 Time (min) 0 2 4 6 Time (h) A B 溶出曲線 體內(nèi)血藥濃度 A B A B ?日本仿制藥申報要求，體外至少四條溶出曲線與原研制劑一致，方可申報。 —— 黎巴嫩著名詩人紀伯倫（ 1883～ 1931） 工 作 感 悟 A 藥廠 / 原研制劑 療效差 B 藥廠 / 仿制制劑 療效好 藥品行業(yè)作為高科技行業(yè)的體現(xiàn)所在？ 為什么兩者會有差異 ? 為什么兩者的血藥 濃度會不一致 ? 仿制藥研發(fā)的瓶頸在哪里？ 藥品療效的優(yōu)劣主要表現(xiàn)在 —— ? 一個高品質(zhì)藥品 （ 如原研制劑 ） ， 患有該疾病的任何人群服用都會有一定的療效和作用 ， 即有效性廣 。 “固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的靈魂與核心所在”！ 這里所指的溶出度是廣義的溶出度、包括了釋放度。 希望能為大家工作獻計獻策、呈上綿薄之力！ 目前國內(nèi)用藥現(xiàn)狀 ? 某些固體制劑國產(chǎn)藥與進口原研藥相比、臨床療效相距甚遠。 ? 回國后發(fā)表了多篇溶出度與有關(guān)物質(zhì)文章，引起業(yè)內(nèi)矚目與同仁共鳴。 師從該項工程技術(shù)負責人，全面系統(tǒng)地進行了學習和掌握了溶出度理念與技術(shù)。 ● 15:00~17:30 互動交流，任何問題皆可?，F(xiàn)今，該試驗不僅具有為建立體內(nèi)外相關(guān)性而設(shè)立的理念，且還已成為證明藥物體內(nèi)釋放特性的一種簡單、廉價而不失嚴謹?shù)膶嶒炇覚z測方法 。 ? 結(jié) 果： 通過對溶出度（釋放度）試驗的嚴格要求，大大推動了制藥企業(yè)對制劑工藝的充分、詳盡研究；提升了藥品的內(nèi)在品質(zhì)和臨床療效！ 我們已經(jīng)走得太遠，以至于忘記了為什么而出發(fā)。 ? 機械參數(shù)的選擇一定要具有區(qū)分力。給予仿制藥廠一定時間、更改處方與工藝，使多條溶出曲線與原研品一致！ 體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解 (Ⅱ ) pH 7 溶出度 pH 1 0 20 40 60 80 100