【正文】 放棄研發(fā)！（說明這是比石頭還堅硬的藥物?。? 放寬溶出試驗參數(shù)的“最極端條件” ? 原研制劑曲線類型 參比制劑 15分鐘溶出量達 85%以上時 ? 無需采用 f1和 f2因子比較。 n對于計算結果的貢獻尤甚！ ???????????????????????n)(11 0 05 0 l o gn1i2ttTRf2? 比較時間點的確定 (1) 溶出量在 85%（緩控釋制劑 80%）以上的時間點僅能選取一個。 體外溶出曲線比較的具體操作 f1因子和 f2因子的判定標準 f1因子應介于 0~15； f2因子應至少大于 50。 (12) 濾頭 /針筒的取用 建議采用“ 1個濾頭 /1個取樣針筒方式”進行多樣品抽取。 (5) 流速亦可根據(jù)柱壓提高至 ~。 這樣，還可省略去溶出量累積計算的繁瑣以及過濾時濾膜吸附的擔憂，起到“一舉多得、事半功倍”的效果！ 如何準確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品 (8) 波長可根據(jù)峰面積，酌情選取末端吸收或非最大吸收波長（詳細講述）。 ? 參閱“奧美拉唑實際案例”！ “ 日本 薬品品質再評価工程” 的流程 ? 一年 3～ 4次，一次 20～ 30個品種，每次結束后有專門的書籍出版。如不一致，根據(jù)不一致的 pH值，有針對性地選取 BE試驗受試者。以上這些變更在一定范圍內的變化是否會影響到該藥物的生物特性，亦可通過比較變更前后產品體外溶出曲線的方法來予以科學評估與預測，從而佐證變更前后是否需要再進行BA或 BE研究。 例如：中國藥典格列齊特片 (II)擬定 60分鐘和 180分鐘時分別不得過 50%和不得少于 75%；卡馬西平片和氨茶堿片在 《 日本橙皮書 》 中擬定 5分鐘和 30分鐘時分別不得過 60%和不得少于 70%。 高滲透性藥物：是指絕對生物利用度超過 90%的藥物。所以、對于新型、前體藥物的此部分研究愈發(fā)受到重視與矚目；因此，設計出多種模擬人體的模型用于此項研究，現(xiàn)階段在全球制藥業(yè)基礎研究領域中正如火如荼、方興未艾般地展開著！ 如何測定藥物滲透性？ 以上理論雖知曉，但要確定某藥物的滲透性仍感“力不從心”！好在美國口服藥物傳遞研究公司（ Therapeutic Systems Research Laboratories Inc，簡稱 TSRL公司）在該公司網站提供了免費查詢系統(tǒng)，網址為：有該藥物的其他物理化學參數(shù)。 ● 溶出介質的選擇 (1) 在該介質中最終溶出量應達 85%以上。對于 治療窗狹窄 藥物 / 難溶性藥物 / 需要緩慢釋放等 的藥物。 ? 而非是“制劑跟著溶出度走”，即“為能符合一個嚴格的溶出度試驗條件，深入地研究制劑工藝”。 ? 相信只有這樣，我們的制藥行業(yè)才能走上真正的康莊大道！才能找到國際軌道，從而與之接軌！ ? “數(shù)據(jù)造假者的呼聲”！ ? 丁香園網站上業(yè)內人士的肺腑之言！ 企 業(yè) 研 發(fā) 時 ? 一定要深刻領會國家新藥審評中心提出的“仿產品不是仿標準”的精神與內涵！ ? 原質量標準一定要參照，但絕非機械地生搬硬套，不假思索地拿來，一定要予以科學、辯證地分析。 對于企業(yè)界寄語（如何脫穎而出？） (4) 針對注射用粉末劑型的有效性，增加粒度分布、晶型、比表面能、粒子形狀、晶格能等物理化學參數(shù)的評估 （國產注射用頭孢曲松鈉與原研品“羅氏芬”在臨床療效上的差距便可在以上評價指標中得以體現(xiàn)） (5) 對于重（裝）量差異，不采用中國藥典規(guī)定（ 其只有精密度、沒有準確度要求，故可放心大膽地進行“底限投料”?。?， 而采用國外藥典的類似于“含量均勻度檢查法”的評判標準，生產出品質更加均一、含量更為靠近標示值(100%)的產品。現(xiàn)階段暫考慮國內加工生產并能夠出口到歐盟、美國、日本或澳大利亞市場，且連續(xù)出口超過 2年。 列舉如下： (1) 針對固體制劑的有效性 ——即生物利用度，提高溶出度試驗要求，如降低轉速、增加各 pH值溶出介質中的測定和要求，甚至效仿發(fā)達國家，采用多條溶出曲線進行評估！ (2) 針對液體制劑安全性 ——雜質控制，增加已知雜質、單個未知雜質、總雜質控制，且限度依照參比制劑擬定。 第三階段 —— 臨床現(xiàn)狀！ ? 一些國產藥品有效性低，尤其是對老年人和體質虛弱者；而進口藥品的品質始終如一。一定要通過某渠道、購買來發(fā)達國家上市品作為參比制劑，進行處方篩選與制劑工藝研究，否則極有可能出現(xiàn)被退審的風險， (3)其后 BE試驗建議申請“一次性進口”，獲取少許樣品即可。 延伸至 —— 質量標準中應采用何介質？ ◎ 美國 傾向于不用水，因受 pH值影響！ ◎ 日本 傾向于用水。 ? 溶出介質體積統(tǒng)一采用 900ml~1000ml。 ③ logP5【 P 為在正辛醇 /水中的分配系數(shù) 】 ； ④ 分子量超過 500，尤其是 1000以上的多肽類藥物或具有大分子團結構式的抗生素類藥物。 反之不可、還應進行 BE試驗。 ※ 膠囊采用塑泡罩式包裝，外加復合膜袋，確保產品的溶 出度與標示量的穩(wěn)定性。 值得一提的是：在質量研究穩(wěn)定性考核中，對于考核各時間點樣品內在品質是否有所變化亦可通過溶出曲線的測定和比較予以知曉和確證。 延遲釋放請注意！ 茶 堿 緩 釋 片 槳板法、 50轉、在四種介質中 完美緩釋制劑的完美表達！ 硝 苯 地 平 緩 釋 片 完美緩釋制劑的完美表達！ 日本的仿制藥申報規(guī)定與其后的質量控制 第一步： 生產規(guī)模不小于 10萬單位或今后最大生產規(guī)模的 1/10。這些類型的藥物目前又多是較為熱門的藥物：如心血管類、抗高血壓、高血脂類。對于小規(guī)格難溶性藥物，可考慮取出后無需過濾，直接置于液相小瓶、放置。 如何準確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品 (4) 柱溫升高至 40~50℃ 。 美國 在最具區(qū)分力的溶出介質中，增加 5%、 20%和 40%有機溶劑溶出介質測定比對。 對于本身變異性較大的品種， n應增至 12~18。 體外溶出曲線比較的具體操作 F1 因 子 計 算 公 式 Rt和 Tt分別表示兩制劑在第 n個取樣點的平均累積溶出率。 ? 但當精密度差、必須提高精密度才能使溶出均值更具代表性時，采用提高轉速至 75~100轉方式。 如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟 ? 對原研制劑的剖析 （知己知彼、百戰(zhàn)不殆?。? 對于測定時間點 普通制劑與腸溶制劑可為 1 4 60、90、 120分鐘，此后每隔 1小時直至 6小時止；緩控釋制劑可為 1 4 60、 90、 120分鐘， 1 24小時。 該理念的推出，是美國學者在最初建立溶出度試驗方法時，斟酌確定溶出杯體積時所推出的一個概念，從當時所研究的藥物出發(fā)，針對該理念，1000ml溶出杯可基本滿足大部分藥物。 pH值中，建議增加 pKa177。 ? 含量與參比制劑的差值應在 5%以內。 體外溶出曲線比對研究的人性化規(guī)定 使用該藥品的患 者是特定人群嗎 ? 溶 出 度 試 驗 是 普通受試者 是 胃酸缺乏受試者 否 體 內 研 究 針對性受試者 否 是 在低轉度和所有介質中，溶出曲線均一致嗎 ? 否 在中性介質條件下 溶出曲線一致嗎？ ? 體內一致、即 BE試驗成功 → 并不意味著仿制制劑臨床療效就一定與原研制劑相當。如設定得寬松 （如槳板法 /100轉、加高濃度表面活性劑、甚至有機溶劑）， 則于體內的評價可能就會失去意義，建立不起體內外相關性，也無法評價生物等效性了！ ? 對于仿制藥、 為提高生物等效性試驗成功率、 如何確定體外溶出度試驗條件與參數(shù)？ 至關重要 溶出度技術應用（一） —— 對于仿制藥的研發(fā) ? 闡述為何要做生物等效性 (BE)試驗？如何做？ ● 如何提高 BE試驗成功率？ 不可能試驗一個處方、進行一次生物等效性試驗！ 這也正是溶出度試驗作為體內外相關性的一個重要體現(xiàn)！作為剖析固體制劑內在品質的一種手段！ ? 體外一致 → 體內多數(shù)一致、 BE試驗成功率高！ 體內外相關性的最新理解 (Ⅰ ) 均能夠具有相似 的溶出曲線 生物等效 大多數(shù)藥物 生物不等效 體外溶出度試驗，在各種溶出介質中，在嚴格的溶出度條件下 （低轉速） 生物等效性試驗 這樣就大大提高了生物等效性 (BE)試驗的成功率！ 但并不能替代 BE試驗！ 生物利用度 體外多條溶出曲線 處方 /輔料 /制劑工藝 原研藥 生物利用度 體外多條溶出曲線 處方 /輔料 /制劑工藝 仿制藥 相同 相同 不同 90% 企業(yè)界的使命 仿制藥研發(fā)思路 → “殊途同歸” pH = pH = pH = 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 Time (min) 0 2 4 6 Time (h) A B 溶出曲線 體內血藥濃度 A B A B ?日本仿制藥申報要求，體外至少四條溶出曲線與原研制劑一致，方可申報。 —— 黎巴嫩著名詩人紀伯倫（ 1883～ 1931） 工 作 感 悟 A 藥廠 / 原研制劑 療效差 B 藥廠 / 仿制制劑 療效好 藥品行業(yè)作為高科技行業(yè)的體現(xiàn)所在？ 為什么兩者會有差異 ? 為什么兩者的血藥 濃度會不一致 ? 仿制藥研發(fā)的瓶頸在哪里？ 藥品療效的優(yōu)劣主要表現(xiàn)在 —— ? 一個高品質藥品 （ 如原研制劑 ） ， 患有該疾病的任何人群服用都會有一定的療效和作用 ， 即有效性廣 。 “固體制劑內在品質的靈魂與核心所在”！ 這里所指的溶出度是廣義的溶出度、包括了釋放度。 希望能為大家工作獻計獻策、呈上綿薄之力！ 目前國內用藥現(xiàn)狀 ? 某些固體制劑國產藥與進口原研藥相比、臨床療效相距甚遠。 ? 回國后發(fā)表了多篇溶出度與有關物質文章，引起業(yè)內矚目與同仁共鳴。 師從該項工程技術負責人，全面系統(tǒng)地進行了學習和掌握了溶出度理念與技術。 ● 15:00~17:30 互動交流，任何問題皆可。現(xiàn)今，該試驗不僅具有為建立體內外相關性而設立的理念，且還已成為證明藥物體內釋放特性的一種簡單、廉價而不失嚴謹?shù)膶嶒炇覚z測方法 。 ? 結 果： 通過對溶出度（釋放度）試驗的嚴格要求，大大推動了制藥企業(yè)對制劑工藝的充分、詳盡研究；提升了藥品的內在品質和臨床療效！ 我們已經走得太遠，以至于忘記了為什么而出發(fā)。 ? 機械參數(shù)的選擇一定要具有區(qū)分力。給予仿制藥廠一定時間、更改處方與工藝，使多條溶出曲線與原研品一致！ 體內外相關性的最新理解 (Ⅱ ) pH 7 溶出度 pH 1 0 20 40 60 80 100