【導(dǎo)讀】全性、有效性已經(jīng)得到較充分證實(shí)。出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品。

　　

【正文】 用 方法： 分別做單個(gè)原料、空白輔料及制劑的強(qiáng)制降解試驗(yàn)。 要求如下： a. 研制產(chǎn)品中的雜質(zhì)種類(lèi)和含量實(shí)測(cè)值均不高于 參比制劑 。 b. 如果某 一雜質(zhì)含量高于 參比制劑 ，須不高于標(biāo)準(zhǔn)限度（一般為原研藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度）。 c. 如果研制產(chǎn)品中含有 參比制劑 中未含有的新雜質(zhì)， 則 建議首先通過(guò)改進(jìn)處方工藝降低雜質(zhì)含量或種類(lèi)， 使不超過(guò)鑒定限度， 否則需 進(jìn)行雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的鑒定， 分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)。 檢測(cè)方法的對(duì)比研究（與方法學(xué)驗(yàn)證同時(shí)進(jìn)行）： 如果 研究發(fā)現(xiàn)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中一些檢測(cè)方法不適用于研制產(chǎn)品，為進(jìn)一步驗(yàn)證是檢測(cè)方法存在問(wèn)題，還是研制產(chǎn)品自身存在質(zhì)量問(wèn)題，可以采用被仿制藥進(jìn)行對(duì)比研究。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定 （結(jié)合對(duì)比研究結(jié)果、穩(wěn)定性研究結(jié)果制定）： 可在國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，參考國(guó)外藥典及參考文獻(xiàn)，增加必要的檢測(cè)項(xiàng)14 目。 檢測(cè)方法：如新建方法與國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法相比無(wú)明顯優(yōu)點(diǎn)時(shí)，因國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間和多家單位的驗(yàn)證，建議仍采用國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法。 限度：有多種方法可參考時(shí)，限度的制定遵循 “就高不就低 ”的原則。 分別制定貨架期標(biāo)準(zhǔn)及放行標(biāo)準(zhǔn)，即注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，寫(xiě)入申報(bào)資料。 (五 ) 穩(wěn)定性研究 （ 中試產(chǎn)品 ） 影響因素試驗(yàn) ： 取中試一批和參比制劑， 除去內(nèi)包裝，分散為單層置適宜的條件下進(jìn)行。一般包括高溫（ 60 或 40 度）、高濕（ %、 75%）、光照試驗(yàn)。分別于第 5 天和第 10 天取樣檢測(cè)，重點(diǎn)考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)，高濕 試驗(yàn) 增加吸濕增重項(xiàng)。 以上為影響因素穩(wěn)定性研究的一般要求。根據(jù)藥品的性質(zhì)必要時(shí)可以設(shè)計(jì)其他試驗(yàn)，如考察 pH 值、氧、低溫、凍融等因素對(duì)藥品穩(wěn)定性的影響。對(duì)于需要溶解或者稀釋后使用的藥品，如注射用無(wú)菌粉末、溶液片劑 、干混懸劑 等，還應(yīng)考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性。 加速試驗(yàn)： 取擬上市包裝的三批樣品進(jìn)行，建議在比長(zhǎng)期試驗(yàn)放置溫度至少高 15℃ 的條件下進(jìn)行。一般可選擇 40℃ 177。2 ℃ 、 RH75％ 177。5 ％ 條件下進(jìn)行 6 個(gè)月試驗(yàn)。在試驗(yàn)期間第 0、 6 個(gè)月末取樣檢測(cè)考察指標(biāo)。如在 6 個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條件 30℃ 177。2 ℃ 、 RH65％177。5 ％同法進(jìn)行 6 個(gè)月試驗(yàn)。 具體溫度，可以參考原研藥的說(shuō)明書(shū)中貯藏一項(xiàng)。 討論：關(guān)于穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)比研究， 法規(guī)要求研制產(chǎn)品的穩(wěn)定性不得低于已上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性。 在通過(guò)強(qiáng)制降解試驗(yàn)和影響因素試驗(yàn)的對(duì)比以后，對(duì)兩者的穩(wěn)定性有了一定程度的了解。 ① 若產(chǎn)品本身比較穩(wěn)定，參比制劑可只取 0月和加速 6月時(shí)樣品來(lái)進(jìn)行對(duì)比。 ② 若產(chǎn)品本身就不穩(wěn)定，建議參比制劑和 三批中試制劑同步進(jìn)行對(duì)比。 15 長(zhǎng)期試驗(yàn)： 長(zhǎng)期試驗(yàn)是在上市藥品規(guī)定的貯存條件下進(jìn)行，目的是考察藥品在運(yùn)輸、保存、使用過(guò)程中的穩(wěn)定性，能直接地反映藥品穩(wěn)定性特征，是確定有效期和貯存條件的最終依據(jù)。 取三批中試樣品在 25℃ 177。2 ℃ 、 RH60％ 177。10％條件進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí)間點(diǎn) 為 0 月、 3 月、 6 月、 9 月、 12 月、 18 月、 24 月、 36 月。 長(zhǎng)期試驗(yàn)時(shí)間的選擇應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品穩(wěn)定性情況、與被仿制藥穩(wěn)定性的比較情況、擬定有效期等綜合考慮。申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)，一般應(yīng)提供不少于 6 個(gè)月的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究資料。 中間條件試驗(yàn) 30℃ 177。2 ℃ 、 RH65％ 177。5％ （若長(zhǎng)期試驗(yàn)采用此條件，則可不再進(jìn)行中間條件試驗(yàn)）。 穩(wěn)定性研究結(jié)果的評(píng)價(jià) 根據(jù)穩(wěn)定性研究的結(jié)果，結(jié)合原研藥的情況，確定包裝材料、貯藏及有效期。 另注意： 包材相容性試驗(yàn)： 包材的選擇參考原研制劑，最好與原研材質(zhì)相同。對(duì)于口服固體制劑，用擬定的包裝做加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期試驗(yàn)即可；對(duì)于液體制劑和半固體制劑，需考察包材材料中的成分（尤其是添加劑成分）是否會(huì)滲出至藥品中，引起產(chǎn)品質(zhì)量的變化（如力百汀塑化劑事件）。 就公司現(xiàn)有條件來(lái)講，這項(xiàng)是難點(diǎn)，只有通過(guò)與包材商的溝通，請(qǐng)包材商進(jìn)行自我控制。 備注： 2020 年 2 月 6 日， CDE 發(fā)布了 《 化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技 術(shù)指導(dǎo)原則征求意見(jiàn)稿 》 。 (六 ) 藥理毒理研究 1） 大多數(shù)仿制藥的研究只需要提供藥理毒理文獻(xiàn)研究資料即可，這中情況下可以查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，找到該藥物藥理毒理資料進(jìn)行整理歸納總結(jié) 。 16 2）局部用制劑 應(yīng)在 GLP 實(shí)驗(yàn)室，根據(jù)品種 需進(jìn)行刺激性、 過(guò)敏性、溶血性試驗(yàn)。如丙酸氟替卡松鼻噴劑需進(jìn)行刺激性試驗(yàn)。 (七 ) 申報(bào)資料的撰寫(xiě) 、整理 （穩(wěn)定性試驗(yàn)完成后 1 個(gè)月內(nèi)） 綜述資料 1）藥品名稱(chēng)。 2）證明性文件。需注意科技查新報(bào)告的委托查詢(xún)，一般在穩(wěn)定性試驗(yàn)中期委托查詢(xún)。 3）立題目的與依據(jù)（有國(guó)家局頒布的撰寫(xiě)技術(shù)指導(dǎo)原則，可以在查詢(xún)資料后即可撰寫(xiě)）。 4）對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)（ 有國(guó)家局頒布的撰寫(xiě)技術(shù)指導(dǎo)原則，可以在進(jìn)入穩(wěn)定性考察后撰寫(xiě)）。 5）藥品說(shuō)明書(shū)、起草說(shuō)明及相關(guān)參考文獻(xiàn)（根據(jù)原研藥的說(shuō)明書(shū)）。 6）包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。 藥學(xué)研究資料 （附件 2 為 7—15 項(xiàng)） 仿制藥（六類(lèi)） ，必須 按照國(guó)家局頒布的 CTD 格式來(lái)撰寫(xiě)。 其他類(lèi)，推薦按CTD 格式撰寫(xiě)。 1） CTD 格式申報(bào)主要研究信息匯總表 2） CTD 格式申報(bào)資料撰寫(xiě)要求 藥理毒理研究資料 16）藥理毒理研究資料綜述 （根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則） 21）局部用制劑提交：過(guò)敏性 (局部、全身和光敏毒性 )、溶血性和局部 (血管、皮膚、 黏膜 、肌肉等 )刺激性等特殊安全性試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料。 臨床試驗(yàn)資料 28）國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述。 29）臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案。 30）臨床研究者手冊(cè)。 31）知情同意書(shū)樣稿、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件。 17 32）臨床試驗(yàn)報(bào)告。 后兩項(xiàng)為報(bào)生產(chǎn)時(shí)所需資料。 (八 ) 申報(bào)臨床及申報(bào)現(xiàn)場(chǎng)核查 1） 將資料連同電子申報(bào)表報(bào)省局，準(zhǔn)備現(xiàn)場(chǎng)核查。 2）動(dòng)態(tài)三批現(xiàn)場(chǎng)工藝核查，抽樣送檢省藥檢所復(fù)檢。 (九 ) 臨床研究 固體口服制劑做生物等效性；溶液劑一般可免臨床；局部用制劑一般需做臨床試驗(yàn)。 (十 ) 申報(bào)生產(chǎn) 臨床試驗(yàn)完成后，整理資料，申報(bào)省局。