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正文內(nèi)容

仿制藥研發(fā)流程(培訓(xùn))--資料下載頁

2024-11-01 06:26本頁面

【導(dǎo)讀】全性、有效性已經(jīng)得到較充分證實(shí)。出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品。

  

【正文】 用 方法: 分別做單個(gè)原料、空白輔料及制劑的強(qiáng)制降解試驗(yàn)。 要求如下: a. 研制產(chǎn)品中的雜質(zhì)種類和含量實(shí)測值均不高于 參比制劑 。 b. 如果某 一雜質(zhì)含量高于 參比制劑 ,須不高于標(biāo)準(zhǔn)限度(一般為原研藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度)。 c. 如果研制產(chǎn)品中含有 參比制劑 中未含有的新雜質(zhì), 則 建議首先通過改進(jìn)處方工藝降低雜質(zhì)含量或種類, 使不超過鑒定限度, 否則需 進(jìn)行雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的鑒定, 分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù),必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)。 檢測方法的對比研究(與方法學(xué)驗(yàn)證同時(shí)進(jìn)行): 如果 研究發(fā)現(xiàn)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中一些檢測方法不適用于研制產(chǎn)品,為進(jìn)一步驗(yàn)證是檢測方法存在問題,還是研制產(chǎn)品自身存在質(zhì)量問題,可以采用被仿制藥進(jìn)行對比研究。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定 (結(jié)合對比研究結(jié)果、穩(wěn)定性研究結(jié)果制定): 可在國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上,參考國外藥典及參考文獻(xiàn),增加必要的檢測項(xiàng)14 目。 檢測方法:如新建方法與國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法相比無明顯優(yōu)點(diǎn)時(shí),因國家藥品標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)過較長時(shí)間和多家單位的驗(yàn)證,建議仍采用國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法。 限度:有多種方法可參考時(shí),限度的制定遵循 “就高不就低 ”的原則。 分別制定貨架期標(biāo)準(zhǔn)及放行標(biāo)準(zhǔn),即注冊標(biāo)準(zhǔn)和內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn),寫入申報(bào)資料。 (五 ) 穩(wěn)定性研究 ( 中試產(chǎn)品 ) 影響因素試驗(yàn) : 取中試一批和參比制劑, 除去內(nèi)包裝,分散為單層置適宜的條件下進(jìn)行。一般包括高溫( 60 或 40 度)、高濕( %、 75%)、光照試驗(yàn)。分別于第 5 天和第 10 天取樣檢測,重點(diǎn)考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì),高濕 試驗(yàn) 增加吸濕增重項(xiàng)。 以上為影響因素穩(wěn)定性研究的一般要求。根據(jù)藥品的性質(zhì)必要時(shí)可以設(shè)計(jì)其他試驗(yàn),如考察 pH 值、氧、低溫、凍融等因素對藥品穩(wěn)定性的影響。對于需要溶解或者稀釋后使用的藥品,如注射用無菌粉末、溶液片劑 、干混懸劑 等,還應(yīng)考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性。 加速試驗(yàn): 取擬上市包裝的三批樣品進(jìn)行,建議在比長期試驗(yàn)放置溫度至少高 15℃ 的條件下進(jìn)行。一般可選擇 40℃ 177。2 ℃ 、 RH75% 177。5 % 條件下進(jìn)行 6 個(gè)月試驗(yàn)。在試驗(yàn)期間第 0、 6 個(gè)月末取樣檢測考察指標(biāo)。如在 6 個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化,則應(yīng)在中間條件 30℃ 177。2 ℃ 、 RH65%177。5 %同法進(jìn)行 6 個(gè)月試驗(yàn)。 具體溫度,可以參考原研藥的說明書中貯藏一項(xiàng)。 討論:關(guān)于穩(wěn)定性試驗(yàn)對比研究, 法規(guī)要求研制產(chǎn)品的穩(wěn)定性不得低于已上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性。 在通過強(qiáng)制降解試驗(yàn)和影響因素試驗(yàn)的對比以后,對兩者的穩(wěn)定性有了一定程度的了解。 ① 若產(chǎn)品本身比較穩(wěn)定,參比制劑可只取 0月和加速 6月時(shí)樣品來進(jìn)行對比。 ② 若產(chǎn)品本身就不穩(wěn)定,建議參比制劑和 三批中試制劑同步進(jìn)行對比。 15 長期試驗(yàn): 長期試驗(yàn)是在上市藥品規(guī)定的貯存條件下進(jìn)行,目的是考察藥品在運(yùn)輸、保存、使用過程中的穩(wěn)定性,能直接地反映藥品穩(wěn)定性特征,是確定有效期和貯存條件的最終依據(jù)。 取三批中試樣品在 25℃ 177。2 ℃ 、 RH60% 177。10%條件進(jìn)行試驗(yàn),取樣時(shí)間點(diǎn) 為 0 月、 3 月、 6 月、 9 月、 12 月、 18 月、 24 月、 36 月。 長期試驗(yàn)時(shí)間的選擇應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品穩(wěn)定性情況、與被仿制藥穩(wěn)定性的比較情況、擬定有效期等綜合考慮。申請注冊時(shí),一般應(yīng)提供不少于 6 個(gè)月的長期穩(wěn)定性研究資料。 中間條件試驗(yàn) 30℃ 177。2 ℃ 、 RH65% 177。5% (若長期試驗(yàn)采用此條件,則可不再進(jìn)行中間條件試驗(yàn))。 穩(wěn)定性研究結(jié)果的評價(jià) 根據(jù)穩(wěn)定性研究的結(jié)果,結(jié)合原研藥的情況,確定包裝材料、貯藏及有效期。 另注意: 包材相容性試驗(yàn): 包材的選擇參考原研制劑,最好與原研材質(zhì)相同。對于口服固體制劑,用擬定的包裝做加速試驗(yàn)及長期試驗(yàn)即可;對于液體制劑和半固體制劑,需考察包材材料中的成分(尤其是添加劑成分)是否會滲出至藥品中,引起產(chǎn)品質(zhì)量的變化(如力百汀塑化劑事件)。 就公司現(xiàn)有條件來講,這項(xiàng)是難點(diǎn),只有通過與包材商的溝通,請包材商進(jìn)行自我控制。 備注: 2020 年 2 月 6 日, CDE 發(fā)布了 《 化學(xué)藥物(原料藥和制劑)穩(wěn)定性研究技 術(shù)指導(dǎo)原則征求意見稿 》 。 (六 ) 藥理毒理研究 1) 大多數(shù)仿制藥的研究只需要提供藥理毒理文獻(xiàn)研究資料即可,這中情況下可以查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)數(shù)據(jù),找到該藥物藥理毒理資料進(jìn)行整理歸納總結(jié) 。 16 2)局部用制劑 應(yīng)在 GLP 實(shí)驗(yàn)室,根據(jù)品種 需進(jìn)行刺激性、 過敏性、溶血性試驗(yàn)。如丙酸氟替卡松鼻噴劑需進(jìn)行刺激性試驗(yàn)。 (七 ) 申報(bào)資料的撰寫 、整理 (穩(wěn)定性試驗(yàn)完成后 1 個(gè)月內(nèi)) 綜述資料 1)藥品名稱。 2)證明性文件。需注意科技查新報(bào)告的委托查詢,一般在穩(wěn)定性試驗(yàn)中期委托查詢。 3)立題目的與依據(jù)(有國家局頒布的撰寫技術(shù)指導(dǎo)原則,可以在查詢資料后即可撰寫)。 4)對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價(jià)( 有國家局頒布的撰寫技術(shù)指導(dǎo)原則,可以在進(jìn)入穩(wěn)定性考察后撰寫)。 5)藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻(xiàn)(根據(jù)原研藥的說明書)。 6)包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。 藥學(xué)研究資料 (附件 2 為 7—15 項(xiàng)) 仿制藥(六類) ,必須 按照國家局頒布的 CTD 格式來撰寫。 其他類,推薦按CTD 格式撰寫。 1) CTD 格式申報(bào)主要研究信息匯總表 2) CTD 格式申報(bào)資料撰寫要求 藥理毒理研究資料 16)藥理毒理研究資料綜述 (根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則) 21)局部用制劑提交:過敏性 (局部、全身和光敏毒性 )、溶血性和局部 (血管、皮膚、 黏膜 、肌肉等 )刺激性等特殊安全性試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料。 臨床試驗(yàn)資料 28)國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述。 29)臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案。 30)臨床研究者手冊。 31)知情同意書樣稿、倫理委員會批準(zhǔn)件。 17 32)臨床試驗(yàn)報(bào)告。 后兩項(xiàng)為報(bào)生產(chǎn)時(shí)所需資料。 (八 ) 申報(bào)臨床及申報(bào)現(xiàn)場核查 1) 將資料連同電子申報(bào)表報(bào)省局,準(zhǔn)備現(xiàn)場核查。 2)動態(tài)三批現(xiàn)場工藝核查,抽樣送檢省藥檢所復(fù)檢。 (九 ) 臨床研究 固體口服制劑做生物等效性;溶液劑一般可免臨床;局部用制劑一般需做臨床試驗(yàn)。 (十 ) 申報(bào)生產(chǎn) 臨床試驗(yàn)完成后,整理資料,申報(bào)省局。
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