仿制藥研發(fā)中的幾個關(guān)鍵問題-資料下載頁
2025-06-07 14:41本頁面
【正文】 enic Impurities in Drug Substances and Products: Remended Approaches（Draft）,以及ICH M7 Draft consensus guideline assessment and control of DNA reactive(Mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk等技術(shù)指導(dǎo)文件提供了遺傳毒性雜質(zhì)鑒別、分類、定量分析和控制的基本思路和策略。研發(fā)中需要根據(jù)有機化學(xué)反應(yīng)機理分析原料藥合成、純化、制劑生產(chǎn)和貯存過程中很有可能產(chǎn)生的實際的和潛在的遺傳毒性雜質(zhì)，依據(jù)相關(guān)毒性物質(zhì)數(shù)據(jù)庫甄別、評估可能具有基因毒性的雜質(zhì)或具有基因毒性結(jié)構(gòu)單元的雜質(zhì)，參照上述技術(shù)文件的研究思路與策略，對此類雜質(zhì)進行針對性的確認和檢出。目前國內(nèi)相關(guān)數(shù)據(jù)庫尚不健全的情況下，參照如下常見遺傳毒性雜質(zhì)結(jié)構(gòu)信息進行相應(yīng)的關(guān)注和研究具有一定意義：圖4 具有遺傳毒性化合物警惕結(jié)構(gòu)單元A為烷烴基、芳香基或H；X為鹵素，包括F、Cl、Br、I；EGW為吸電子取代基，如氰基、羰基或酯基等 原則上，仿制藥的標準應(yīng)采用國內(nèi)外藥典、國家標準中最嚴格的標準，雜質(zhì)的控制一般包括每個明確的已知雜質(zhì)、每個明確的未知特定雜質(zhì)、任何非特定雜質(zhì)（不超過鑒定限度）以及總雜質(zhì)，關(guān)注是否進行了高毒性雜質(zhì)與一般毒性雜質(zhì)、毒性雜質(zhì)與一般雜質(zhì)、新增雜質(zhì)與超量雜質(zhì)、特定雜質(zhì)與非特定雜質(zhì)、單個雜質(zhì)與總雜質(zhì)的研究與控制。試驗表明現(xiàn)有技術(shù)的確無法鑒定某個雜質(zhì)時，至少要提供此雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的充分證據(jù)來表明它可歸屬為母體化合物或某側(cè)鏈等有關(guān)物質(zhì)，將其作為明確的未知雜質(zhì)使用適當(dāng)?shù)姆治鰳俗R手段進行識別和控制。如采用HPLC法的相對保留時間識別某特定未知雜質(zhì)，需要進行充分的方法耐用性的驗證，并在質(zhì)量標準中增加色譜柱品牌、長短、內(nèi)徑、填料的粒徑，柱溫等信息，規(guī)定難分離物質(zhì)對的臨界分離度要求、主成分和特定雜質(zhì)的保留時間等信息，以保證品種上市后檢驗方法的可行性，僅僅按照中國藥典標準格式規(guī)定色譜填料的類型是不夠的。 雜質(zhì)限度的確定中應(yīng)分析、評估雜質(zhì)限度的合理性/安全依據(jù)，根據(jù)各特定雜質(zhì)限度是否符合國內(nèi)外藥典/同品種國家標準限度中較嚴格的標準限度。一般來講，中國藥典、國家標準、ICH成員國藥典同品種標準中控制的結(jié)構(gòu)已知特定雜質(zhì)、結(jié)構(gòu)未知的特定雜質(zhì)（如僅以RRT指定的雜質(zhì)）要參照前述標準中的嚴格要求進行控制；與原研藥相同的非特定雜質(zhì)，需按前述標準中任一單個雜質(zhì)的嚴格限度進行控制；如出現(xiàn)與原研藥不同的雜質(zhì)，在結(jié)合工藝等信息排除為遺傳毒性雜質(zhì)或其它高毒性雜質(zhì)的情況下，按照雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則要求進行安全性求證或鑒定限度進行控制，并采用RRT或其它方式指認，作為特定雜質(zhì)進行控制；總雜質(zhì)參考前述標準的嚴格要求進行控制；遺傳毒性雜質(zhì)信息數(shù)據(jù)庫有待進一步積累，除目前少數(shù)已知結(jié)構(gòu)雜質(zhì)外如烷化劑、黃曲霉等，其他遺傳毒性雜質(zhì)參考EMA、ICH等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的基本思路，或1ppm；研發(fā)中需高度關(guān)注國內(nèi)外藥典、標準中嚴格要求控制限度（如ppm級別）的已知雜質(zhì)。 隨著人們對藥物研發(fā)和藥品質(zhì)量管理與控制科學(xué)規(guī)律的進一步認識，質(zhì)量源于設(shè)計理念、質(zhì)量風(fēng)險管理工具兩大核心策略在仿制藥目標產(chǎn)品的生產(chǎn)、建立并維持產(chǎn)品的受控狀態(tài)并促進產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進方面將發(fā)揮越來越重要的作用。與質(zhì)量源于檢驗、質(zhì)量源于生產(chǎn)、質(zhì)量源于管理等理念相比，質(zhì)量源于設(shè)計理念涉及領(lǐng)域更廣泛，內(nèi)涵更豐富，研發(fā)理念更加主動、系統(tǒng)、有效，更利于藥品質(zhì)量的持續(xù)改進，這無疑將對仿制藥的研發(fā)帶來深刻的影響，在進一步促進仿制藥與原研藥的“一致性”和“臨床替代性”，進而有效保障患者利益方面具有積極意義。參考文獻[1] ICH Q8 Pharmaceutical development.[2] ICH Q9 quality risk development.[3]ICH Q10 Pharmaceutical quality system.[4] FDA．Quality by Design for ANDAs: An Example for Modified Release Dosage Forms[R]．2011．12．[5] FDA．Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate Release Dosage Forms[R]．2012．4．[6] EMA. Guideline on the use of Near Infrared Spectroscopy（NIRS） by the pharmaceutical industry and the data requirements for new submissions and variations. 2012.[7] 張哲峰， 新法規(guī)下藥物研發(fā)中的幾個關(guān)鍵問題。 中國藥事，2010,9:840844。[8] 張哲峰， 我國藥物研發(fā)中雜質(zhì)研究面臨的挑戰(zhàn)與思考。藥品評價，2010，18（7）：1219
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