仿制藥研發(fā)中的幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題-文庫(kù)吧資料
2025-06-13 14:41本頁(yè)面
【正文】 成機(jī)理、起始物料及各中間體基本結(jié)構(gòu)，初步勾畫(huà)出產(chǎn)品的雜質(zhì)譜，根據(jù)雜質(zhì)安全性風(fēng)險(xiǎn)高低、雜質(zhì)出現(xiàn)的難易和頻率以及雜質(zhì)去除的難易情況，確定雜質(zhì)控制的優(yōu)先級(jí)別，并確定雜質(zhì)控制的策略、步驟和程序。 按照QbD理念，產(chǎn)品檢驗(yàn)符合放行標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定并不是唯一的判定依據(jù)，需要綜合考察其整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程是否符合位于確立的“設(shè)計(jì)空間”，如果實(shí)際工藝參數(shù)范圍超出“設(shè)計(jì)空間”，即使樣品檢測(cè)結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)要求，該批產(chǎn)品亦應(yīng)不予放行。質(zhì)量系統(tǒng)的主要要素應(yīng)包括：工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的監(jiān)控系統(tǒng)、校正和預(yù)防措施系統(tǒng)、變更管理系統(tǒng)以及工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的管理回顧。通過(guò)工藝的穩(wěn)健性研究，評(píng)估工藝能力，是否能可靠生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量要求的產(chǎn)品，將試驗(yàn)研究中確定的多因素操作區(qū)間定為設(shè)計(jì)區(qū)間，使關(guān)鍵物料屬性和工藝參數(shù)置于“設(shè)計(jì)空間”內(nèi)，保證生產(chǎn)出的產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?yōu)良且恒定，在設(shè)計(jì)空間內(nèi)的變動(dòng)將不需要進(jìn)行變更申請(qǐng)。如替加環(huán)素含酚羥基，對(duì)光不穩(wěn)定，水溶液易氧化，在中性及偏堿性溶液中更易氧化破壞，酸性溶液可相對(duì)抑制氧化，但會(huì)更易差向異構(gòu)化，而乳糖等輔料可以抑制其差向異構(gòu)化，因此，替加環(huán)素凍干粉針劑的生產(chǎn)中，原料藥顏色、pH值、有關(guān)物質(zhì)等以及溶劑水的溫度、pH值、含氧量等為關(guān)鍵物料屬性，乳糖為關(guān)鍵輔料，水溶液顏色、pH值、含氧量、溫度、配制量、存放時(shí)間等為關(guān)鍵工藝參數(shù)。在對(duì)產(chǎn)品和工藝的深入研究和深入理解基礎(chǔ)上，通過(guò)研究工藝參數(shù)與CQAs之間的相互關(guān)系，確定關(guān)鍵工藝步驟及關(guān)鍵工藝參數(shù)的變化范圍，為確立“設(shè)計(jì)空間”提供科學(xué)數(shù)據(jù)。（Design of Experiments ，DoE） 合理采用系統(tǒng)的、有條理的數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法用于研究確定影響一個(gè)過(guò)程及其結(jié)果的多因素間的關(guān)系或相互作用。 根據(jù)劑型特點(diǎn)、風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)、原料藥性質(zhì)等情況，以及同類(lèi)產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)的經(jīng)驗(yàn)等來(lái)確定研究重點(diǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的內(nèi)含。在此基礎(chǔ)上識(shí)別產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性，制劑CQAs是指藥品的物理、化學(xué)、生物或微生物性質(zhì)或特征，應(yīng)在適當(dāng)?shù)南薅?、范圍或分布之?nèi)，以確保預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量。因此，QbD在制劑工藝研究中的基本要素一般應(yīng)包含如下內(nèi)容。例如：在研發(fā)初始即須建立書(shū)面的產(chǎn)品目標(biāo)質(zhì)量要求；在研發(fā)諸階段須進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并備案；將研發(fā)中確定的關(guān)鍵工藝參數(shù)與關(guān)鍵物料特性列出并制定控制方案；將怎樣實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品各質(zhì)量特性的手段系統(tǒng)地列入全面質(zhì)量控制方案等等。 應(yīng)當(dāng)說(shuō)，傳統(tǒng)的研發(fā)方法與QbD理念并不對(duì)立：前者是后者一個(gè)不完整的部分；QbD建立在傳統(tǒng)研發(fā)方法的基礎(chǔ)上；QbD中的大多數(shù)元素都已經(jīng)存在于傳統(tǒng)研發(fā)方法中。 一般情況下，已觀(guān)察到的風(fēng)險(xiǎn)是較高的風(fēng)險(xiǎn)，但不一定是全部的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)當(dāng)承認(rèn)，傳統(tǒng)的處方工藝研發(fā)方法有很長(zhǎng)的歷史并往往也是有效的，尤其是原料藥具有良好的物理化學(xué)及藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)、制劑的載藥量適當(dāng)、產(chǎn)品適于采用普通的制劑和工藝等情況下，傳統(tǒng)的研發(fā)思路也是行之有效的。這種研發(fā)理念高度依賴(lài)研發(fā)人員個(gè)人的經(jīng)驗(yàn)及偏好，處方和工藝的優(yōu)化和放大高度依賴(lài)臨床試驗(yàn)樣品批次的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，而這些臨床樣品批次的生產(chǎn)一般都是在固定的處方工藝參數(shù)的情況下進(jìn)行的。因此，仿制藥工藝研究需要在對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）以及關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）具有深刻理解的基礎(chǔ)上，確認(rèn)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)，設(shè)計(jì)產(chǎn)品和工藝以符合CQAs，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，了解物料屬性和工藝參數(shù)是如何對(duì)CQAs起影響作用，以降低風(fēng)險(xiǎn)為目標(biāo)，確立設(shè)計(jì)空間，確認(rèn)和控制對(duì)產(chǎn)品/工藝產(chǎn)生變異的根源，設(shè)定控制空間；通過(guò)不斷地監(jiān)控和升級(jí)工藝以持續(xù)確保產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。FDA在2011版工藝驗(yàn)證指南中，進(jìn)一步加強(qiáng)了QbD的管理理念，把QbD理念貫穿于工藝設(shè)計(jì)、工藝確認(rèn)、持續(xù)的工藝確認(rèn)等各個(gè)環(huán)節(jié)。通過(guò)研究評(píng)估產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs），確定CQAs與關(guān)鍵物料屬性、關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)之間的關(guān)系，評(píng)估產(chǎn)品工藝特征并制定相應(yīng)的控制策略，形成完整有效的過(guò)程控制措施和質(zhì)量保障體系，建立并維持產(chǎn)品的受控狀態(tài)，并促進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)。將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理結(jié)合到對(duì)藥品和工藝的深刻理解中，促進(jìn)工藝的評(píng)估、控制和改進(jìn)，以持續(xù)保證產(chǎn)品質(zhì)量及其與原研藥的一致性。QbD管理模式和質(zhì)控理念在仿制藥研發(fā)中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用，在ICH及FDA近年發(fā)布的相關(guān)技術(shù)要求和指南中多已貫徹了QbD理念，F(xiàn)DA仿制藥辦公室（OGD）在2013年初即要求ANDA按照QbD相關(guān)要求提交申報(bào)資料。（Quality by Design，QbD）理念是仿制藥研發(fā)的有效工具 與傳統(tǒng)的質(zhì)量管理模式不同，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）理念要求在對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量概況（Quality Target Product Profile ,QTPP）以及關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）充分理解的基礎(chǔ)上，對(duì)于關(guān)鍵工藝參數(shù)及其與CQAs間的關(guān)聯(lián)以及潛在的高風(fēng)險(xiǎn)變量進(jìn)行充分研究和篩選，并建立設(shè)計(jì)空間（Design Space, DS），即影響產(chǎn)品CQAs的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍組合，以此加強(qiáng)對(duì)制藥過(guò)程的理解和控制，確保產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)控制。從而在藥品的整個(gè)生命周期內(nèi)，理解和認(rèn)識(shí)藥品不同階段的差異、聯(lián)系以及不同的目標(biāo)，在基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的方法之上，促進(jìn)創(chuàng)新和持續(xù)改進(jìn)，保障整個(gè)生命周期的藥品質(zhì)量。 ICH在9中引入了質(zhì)量源于設(shè)計(jì)
教學(xué)教案相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號(hào)-1