【正文】 現(xiàn)今、一些國內(nèi)合資藥廠和進(jìn)口仿制藥廠紛紛采取此種方式。千萬不要不敢改！要敢于改！合理地改！ 作為企業(yè)的思考！ ? 如何在全國眾多的仿制產(chǎn)品中、脫穎而出，獨(dú)執(zhí)牛耳？（取國外原發(fā)廠家產(chǎn)品比較各 pH條件下的溶出度曲線） ? 市場銷售的切入點(diǎn)？是以價(jià)格取勝，還是以技術(shù)取勝？（與其他各廠家產(chǎn)品的比較） ? 介紹以色列和印度的作法；扎扎實(shí)實(shí)地做好仿制藥、做好“普藥”！（國內(nèi)有廠家在進(jìn)行中） 對于企業(yè)界寄語（如何脫穎而出？） ?第一步： 每一產(chǎn)品 /劑型皆有其核心與靈魂性評價(jià)指標(biāo)。（為降低成本、采用質(zhì)量差、價(jià)格廉的輔料導(dǎo)致釋放度不合格?。? ? 形成了“什么人都能壓片子、什么人都可灌膠囊”的一種現(xiàn)象！ ? 導(dǎo)致了前幾年我國制劑工藝的粗制濫造和低水平重復(fù)！ ? 造成了“國內(nèi)制劑專業(yè)人才無用武之地的尷尬局面”?。ㄏ嚓P(guān)專業(yè)畢業(yè)生的調(diào)查） ? 打擊了深入研發(fā)企業(yè)的積極性！ GMP已經(jīng)結(jié)束?。信e廚房、碗筷和饅頭的例子 ——東瀛期間與在日留學(xué)生研討時(shí)） “ GMP” 很大程度上講，是對硬件的要求，與“溶出度試驗(yàn)，槳板法是 50轉(zhuǎn)能溶出，還是 100轉(zhuǎn)能溶出；是在一種介質(zhì)能溶出？還是在多種介質(zhì)中均能溶出”，完全是兩個(gè)概念！ “溶出”是專業(yè)知識、專業(yè)技術(shù)的比拼，是屬于純“軟件”范疇的。 ? 任何一點(diǎn)的擬定范圍建議勿超過標(biāo)示含量的 20%，且各點(diǎn)溶出限度交叉范圍建議勿超過 10%。 (4) 最有區(qū)分力的介質(zhì)（對于來源不同的同一制劑）。 現(xiàn)今仿制藥研發(fā)思路 —— 第二步： 取 1~3批原研品，用多條溶出曲線循序漸進(jìn)般“剖析與肢解”后（再輔以有關(guān)物質(zhì)的厘清），如既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與研究論證結(jié)果相符（既溶出度試驗(yàn)各參數(shù)），證明既有標(biāo)準(zhǔn)科學(xué)客觀，可參照。 當(dāng)該法用于滲透性研究時(shí) ， 應(yīng)證明方法的適用性：包括相對于已經(jīng)證明劑量的吸收比例至少達(dá) 85%的參比物物質(zhì)的相對滲透性測定 ， 以及陰性對照藥品測定；并應(yīng)通過下列 (2)~(3)補(bǔ)充試驗(yàn)提供支持性數(shù)據(jù) . (2)采用動(dòng)物模型進(jìn)行體內(nèi)或原位腸灌注試驗(yàn)； (3)采用滲透性已知的活性藥物成分以及經(jīng)過驗(yàn)證的方法 ，在培養(yǎng)的上皮細(xì)胞單層 （ 例如 ， Caco2） 進(jìn)行體外滲透性研究 。 處方工藝中加入表面活性劑，使其迅速溶出，為使 “按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)時(shí)” 溶出度合格。 簡述日本國家藥監(jiān)部門的市場監(jiān)督作法。 ? 批間差異評價(jià)：均以繪制得到的原研制劑標(biāo)準(zhǔn)曲線為藍(lán)本，最終導(dǎo)致“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（簡稱 QbD ）” 理念的形成！ 該規(guī)定如同“緊箍咒”，對企業(yè)生產(chǎn)提出了更高、更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)囊螅?因溶出曲線自該樣品合法誕生之日起，便開始伴隨，其必須保持恒定性與穩(wěn)定性！ （講述案例） ? “撬動(dòng)”了整個(gè)日本制藥行業(yè)和相關(guān)產(chǎn)業(yè)的全面發(fā)展 ! 對固體制劑溶出度的深入研究和嚴(yán)格要求 猶如“四兩撥千斤” 美國 FDA/CDER屬下的仿制藥辦公室里的生物等效部，為提高仿制藥的內(nèi)在品質(zhì)、強(qiáng)化檢測的各項(xiàng)規(guī)范，也采取額同樣的做法，規(guī)定了一個(gè)最能反映內(nèi)在品質(zhì)的溶出介質(zhì)。 ? 仍未果、文號撤銷！ 卡馬西平片的四條溶出曲線 槳板法、 75轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中 ， 5分鐘和30分鐘時(shí)分別取樣測定，限度分別為不得過 60%和不得少于 70%。 本人曾在 20分鐘內(nèi)完成 200個(gè)樣品的數(shù)據(jù)處理（得到溶出量），每一溶出量數(shù)據(jù)直接從軟件中拷貝出、粘貼至 Excel軟件中、畫出溶出曲線圖的全部過程。且對于小規(guī)格制劑，為提高精密度，縮短保留時(shí)間，使色譜峰 “變細(xì)變尖（銳） ”更為重要。一者可排除輔料 /薄膜衣 /腸溶衣 /膠囊殼等易對紫外測定產(chǎn)生干擾的情況；二者，由于線性范圍寬，樣品均可直接進(jìn)樣測定，省略了紫外測定要求吸收度值在 ~、樣品需稀釋的繁瑣步驟，大大提高了工作效率。 ? 當(dāng)原研制劑具有延遲釋放現(xiàn)象時(shí) （現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)至少 10%原研品有該現(xiàn)象） ，仿制制劑亦應(yīng)具有該現(xiàn)象；兩者平均延遲時(shí)間差不應(yīng)超出 3~5分鐘，各自減去延遲時(shí)間后再行溶出曲線比較。 (3) 以上各時(shí)間點(diǎn)溶出量間隔盡可能相近，這也是之前取樣時(shí)間點(diǎn)較為密集的原因所在。 體外溶出曲線比較的具體操作 ? 原研制劑曲線類型 參比制劑在 15~30分鐘內(nèi)溶出量達(dá) 85%以上時(shí) ? 采用 f2因子比較時(shí)，比較 5或 1 30分鐘三個(gè)時(shí)間點(diǎn)。 溶出介質(zhì) 不建議采用小杯法， 一律采用 900ml或 1000ml。 (2) 表面活性劑加入時(shí)，一定采用煮沸法配制，絕對不要采用超聲法（鹽的溶解方式亦如此）。 如何運(yùn)用溶出曲線剖析原研品的實(shí)施步驟 ? 講述如何測定（日本橙皮書中收載）。 (2) “溶解度 pH值曲線”繪制 （極其簡單、又極為重要） 。 也許在低轉(zhuǎn)速、或是在其他介質(zhì)中，差異就會顯示出來了！ 兩個(gè)不同藥廠生產(chǎn)的 氟芬那酸膠囊 pH 介質(zhì)中，槳板法、 100轉(zhuǎn) 血 藥 濃 度 不相關(guān) 造成以上不相關(guān)的原因： 也許是生物等效性試驗(yàn)的受試者體內(nèi)環(huán)境正常；對于體內(nèi)環(huán)境非正常者，尤其是胃酸缺乏者，差異就會顯示出來了！ 0 20 40 60 80 100 0 60 120 180 Time (h) % dissolved C D 0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 Time (h) Concentration (ug/ml) Capsule C Capsule D 對原研品 /參比制劑 樣品批號的遴選 ? 原則上從市場上購買來不同時(shí)間點(diǎn)的不同批號，分別測定，觀測溶出曲線波動(dòng)情況。 國家新藥審評中心 2022年 4月 12日最新發(fā)布 ? 體外不一致 → 體內(nèi)多數(shù)不一致、 BE試驗(yàn)成功率低！ 《 日本藥品品質(zhì)再評價(jià)工程 》 就是充分利用了該點(diǎn)。 ? 如果某制劑，僅在 pH 出較好，在 pH ，結(jié)果也許只能保證對于胃酸正常的患者吸收良好，而對胃酸缺乏的患者可能就會很差了。 ● 工作理念 —— 通過控制藥品質(zhì)量的決定性、關(guān)鍵性評價(jià)指標(biāo)， “ 一針見血式地 ” 實(shí)現(xiàn)國家管理部門的各種職能！ ? 目 的： 保證口服固體制劑對于不同患者均能具有較高的生物利用度；使不同企業(yè)生產(chǎn)的同一藥品均能具有相同的生物等效性 。因?yàn)槿绻魉幧袩o有效吸收、主體吸收，即便有 1~2%雜質(zhì)存在也無關(guān)痛癢了！除非一些明確的、毒性較強(qiáng)的雜質(zhì)。大量的交流令我深感：由于方向性錯(cuò)誤、固有概念性錯(cuò)誤、固有思維的局限，導(dǎo)致許多人力、物力、財(cái)力與時(shí)間的浪費(fèi)！ 十分高興有這樣一個(gè)機(jī)會 —— 與在座的各位同仁進(jìn)行交流、研討！ 寄望大家在這一天時(shí)間里，多思考、多提問！ 交流時(shí)間與內(nèi)容安排 ● 9:00~12:00 深入闡述溶出度試驗(yàn)在口服固體仿制藥研發(fā)中舉足輕重的作用。經(jīng)歷了 “ 1998年 ~2022年的強(qiáng)仿期” 和 “ 2022~2022仿制藥瘋狂期” ? 2022年 8月 ~ 2022年 2月 赴日本國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（相當(dāng)于我國中檢所化藥室）進(jìn)修。 ? 作為專家參與了“ 2022年全國評價(jià)性抽驗(yàn)工作”，指導(dǎo)了各藥檢所“如何采用體外多條溶出曲線評價(jià)口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)”。 深入講述制劑生產(chǎn)過程 —— 僅是將一物件使成均勻狀后按照一定規(guī)格制作而已。 所以，采用該手段用于評價(jià)口服固體制劑，就可指示出不同來源的同一制劑內(nèi)在品質(zhì)間的差距，從而為彼此間臨床上的差距提供佐證！ 尤其適用于評價(jià)性抽驗(yàn)的探索性研究（日本作法）！ —— 絕非一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度的測定！ “在多種 pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線的測定” ? 同時(shí)，該手段對于口服固體制劑仿制藥研發(fā)與處方篩選，對于提高生物等效性試驗(yàn)的成功率，以及有可能影響到藥物生物特性的各類變更評價(jià)也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。 體外溶出度試驗(yàn) 體內(nèi)消化道 固體制劑 固體制劑 生物利用度與體外溶出度試驗(yàn)的相關(guān)性，這一點(diǎn)已被人們所知！ 療 效 的 優(yōu) 劣 體內(nèi)生物利用度的差異 體外溶出曲線的不同 制劑的優(yōu)劣 關(guān)鍵、核心 如何將原料制成（固體）制劑 即如何科學(xué)、有效地進(jìn)行 制劑工藝 /處方 /輔料的篩選 主要評價(jià)：溶出度試驗(yàn) 溶出度試驗(yàn)的重要意義 消化道 Tablet 頭部 到達(dá)作用部位 心臟 崩解 溶 液 溶出 進(jìn)入血液循環(huán) ? 環(huán)境（用 pH 值表達(dá)） ? 蠕動(dòng)強(qiáng)度（雖年齡增長、減弱） 人體消化道 中最為關(guān)鍵的兩個(gè)參數(shù) 人體內(nèi)消化道各器官的變化范圍 消化道各器官 變化范圍 胃 pH 表面張力 (dyne/cm2) 35 50 胃液體積 (ml) 5 200 十二指腸 pH 收縮壓 (mmHg) 3 30 小腸 pH 膽汁酸 (mM) 0 17 液體流速 (ml/min) 0 2 胃酸隨年齡變化統(tǒng)計(jì)表 （日本學(xué)者 2022年發(fā)表的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)） 0 20 40 60 80 10 20 30 40 50 60 70 年 齡 胃酸缺乏者的比例 (%) 1984 19891994 19951999 從專業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內(nèi)吸收的多寡，是與生物利用度緊密相關(guān)的。 ? 世界衛(wèi)生組織、美國與歐盟要求皆雷同日本。 體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解 (Ⅲ ) 只有通過對體外溶出度（釋放度）的嚴(yán)格要求，才能盡可能地增加在年老患者、在體質(zhì)虛弱患者體內(nèi)生物利用度高的概率！ 以上這一觀點(diǎn)彌補(bǔ)了“生物等效性試驗(yàn)的局限與不足”！ 對溶出度試驗(yàn)嚴(yán)格要求的意義 ?體內(nèi)不一致、即 BE試驗(yàn)失敗 → 則肯定會在體外某個(gè)溶出度條件下呈現(xiàn)顯著性差異，關(guān)鍵就看體外溶出度研究的深度了。 對測定樣品數(shù)的要求 理論上個(gè)測定 12個(gè)單位，現(xiàn)實(shí)情況測定 6個(gè)單位即可，甚至可以更少 （預(yù)試驗(yàn)時(shí)） ！ 如何運(yùn)用溶出曲線剖析原研品的實(shí)施步驟 ? 至少 四種溶出介質(zhì)： 【 普通制劑 】 (1)酸性藥物 pH值分別為 、 ~、 ~； (2)中 /堿性藥物和包衣制劑 pH值分別為 、 ~、 ； (3)難溶性藥物制劑 pH值分別為 、 ~、 ； (4)腸溶制劑 pH值分別為 、 、 ； 【 緩 /控釋制劑 】 pH值分別為 、 ～ 、 ～ 。 日本 《 橙皮書 》 中一些特例。以此為出發(fā)點(diǎn)，如根據(jù)某藥物在某溶出介質(zhì)中的溶解度值來推算采用“何種溶出介質(zhì)”或“添加多少濃度的表面活性劑”， 將完全無視“藥物制劑”的作用 ！ 將 “藥劑可以改善藥物的水難溶性” 這一至關(guān)重要的理念完全擯棄了！ 所以，該理念在現(xiàn)今溶出度試驗(yàn)應(yīng)用中已基本無用武之地。 對于結(jié)束時(shí)間點(diǎn) 在酸性介質(zhì)中最長測定時(shí)間為 2小時(shí)，在其他各 pH值介質(zhì)中普通制劑為 6小時(shí)，緩控釋制劑為 24小時(shí)。 表面活性劑種類 闡述最常用的十二烷基硫酸鈉和吐溫 80的優(yōu)缺點(diǎn) 如何運(yùn)用溶出曲線剖析原研品的實(shí)施步驟 裝置：槳板法 轉(zhuǎn)速： 100轉(zhuǎn) 加入表面活性劑： %濃度 引申至 創(chuàng)新藥 ：在以上條件下，如仍難以有任何一個(gè)介質(zhì)達(dá) 85%以上溶出量，則建議慎重 考慮，