【正文】 C/75%RH樣品 6個月不合格， 30176。 初步穩(wěn)定性研究：以中試批樣品進行，同時對多種包材進行實驗，以選一種穩(wěn)定性效果好而又價格低的包材，在 40176。 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊 Step 17 注冊批（ Pivotal 或 ANDA批） 生產設備： 所用的生產設備必需與銷售的產品所用的設備完全 相同 （或原理和操作相同）。 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊Step 15 放大 干混過程的放大（大生產體積：實驗室體積 50) ? 保證放大過程中混料機的工作原理和幾何結構無變化 ? 放大時要取足夠的樣品以保證混合系數(shù)的準確 ? 混料斗的翻轉次數(shù)是重要參數(shù)，而轉速不重要 ? 翻轉式混料機可用以下公式估算放大參數(shù)： Froude Number (Fr = A2R/g， A 為轉速， R為料斗直徑， g為重力加速度）。 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊Step 14 工藝優(yōu)化 制粒優(yōu)化： ? 制粒參數(shù)的作用 ? 制粒時間 ? 切碎機或混合機切刀的速度 ? 溶劑添加總量及加入速度 ? 顆粒內崩解劑與粘合劑的比例 ? 整粒過篩的篩號 ? 上下調整篩號的大小以調節(jié)片子的硬度 ? 評估顆粒的密度和流動性（膠囊） 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊 Step 14 工藝優(yōu)化 干燥： 確定干燥溫度與顆粒 LOD 及其限度范圍的關系，以及與顆粒性質（流動性，密度 ) 以及片劑性質的關系（如表面起層，粘沖和硬度）。如果在15分鐘時未達 85%，但在 30分鐘內可以達到85%，則 15分鐘前取一個點， 15分鐘取一個點，溶出接近 85%時取一個樣。C， 不同的 pH值下） 第二部分：處方前研究 Step 8 大包裝原料藥的檢測 化學性質評估 ? 含量（ HPLC， UV和滴定法的比較） ? 破壞性試驗 酸 堿 UV 加熱 濕度 氧化 （重金屬） 化學性質評估 ? 降解 ? 雜質譜 ? 比旋度 ? 手性純度 ? 有機殘渣 內部標準及分析方法的建立 第二部分：處方前研究 Step 8 大包裝原料藥的檢測 第三部分：處方研究 ? Step 9 選擇合適的輔料 ? Step 10 選擇合適的包材 ? Step 11 優(yōu)化生產工藝 ? Step 12 分析方法的評估 ? Step 13 購買大包裝的原料藥 （涉及輔料、包材、工藝、分析方法等） 第三部分：處方研究 Step 9 選擇合適的輔料 ? 原輔料的相容性： 使用 DSC方法和熱穩(wěn)定性實驗對擬使用的輔料進行評估。 第二部分：處方前研究 Step 2 查尋原料藥 查尋可靠的原料藥供應商，如： ACIC 加拿大 ALLChem UK Ranbaxy 印度 Esteves， Moehs， Uquifa 西班牙 Biopharma， ， Midy 意大利 Chemcaps， ’s， Tricon 印度 Federa 布魯塞爾 Hisun 浙江海正 詳細審核供應商目錄及資料 潛在的供應商清單 ? 索要樣品，檢驗報告及檢驗標準 ? 查詢有無 DMF ? 至少對兩個供應商進行全面的評估。 第二部分：處方前研究 Step 7 參比制劑的檢測 膠囊 基本觀察 應該對參比制劑的物理參數(shù)進行評估： ? 膠囊的種類（明膠膠囊或 HPMC膠囊） ? 膠囊的顏色 – 不同規(guī)格用不同的顏色 ? 膠囊上的字母及符號 ? 包裝量 (小包裝 , 中等包裝和大包裝 ) ? 容器 – 蓋封系統(tǒng)（玻璃，塑料，或鋁塑包裝） 第二部分：處方前研究 Step 7 參比制劑的檢測 膠囊 2. 參比制劑的檢測 平均裝量，含量，有關物質，內容物水分，粒度和晶型，溶出等 第二部分：處方前研究 Step 7 參比制劑的檢測 注射劑 基本觀察 物理參數(shù)評估： ? 性狀和澄明度 ? 包裝量 (小包裝，中等包裝和大包裝 ) ? 容器 – 蓋封系統(tǒng)（玻璃， HDPE， HDPP，塑料） 第二部分：處方前研究 Step 7 參比制劑的檢測 注射劑 參比制劑的檢測 ? SG ? pH值 ? 粘度 ? 重量、體積，確定有無 Overfill ? 抑菌劑 ? 不溶性微粒（懸浮顆粒） ? 粒度分布（混懸液和無菌粉） ? 堆密度（無菌粉） ? 水分（凍干制劑） ? 含氧量測定（是否充氮或真空或空氣） 第二部分：處方前研究 Step 7 – 參比制劑的檢測 生物等效性參數(shù)的評估 評估 FDA CDER主頁上列出的參比制劑生物等效性的參數(shù) 。 注射劑：處方及工藝等與 RLD應盡可能一致 第三部分：處方研究 Step 12 分析評估（片劑和膠囊） 溶出度或釋放度 用藥典收載的介質和其它的介質（至少三種介質，常用 ， ， 為介質）以及不同的轉速對片劑或膠囊進行多點的溶出釋放測定，并與參比制劑進行比較 。 第三部分：處方研究 Step 12 分析評估（注射劑） 與參比制劑進行理化方面的對照 如 pH、 SG、粘度、無菌性等。若不等效，應立即改善處方，這對難溶性藥物制劑和緩控釋制劑尤其重要 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊Step 15 放大 ? 生產工藝是與生產的量相關聯(lián)的。 相同的固體混懸 1 相同的液體運動（相同的平均流動速度） 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊Step 16 工藝確認（ PQ） 生產和批量： ? 工藝確認批應在 GMP生產車間并用大生產所用的設備進行生產。 報告： 在生產完成后，準備好報告和批記錄。 C/60%RH（ 0， 3， 6， 12， 18， 24月） ? 如果 40176。 第五部分：工藝驗證 工藝驗證參數(shù) 整粒： ? 過篩分析 濕法制粒 /干法制粒： ? 過篩分析 (濕法制粒 /干法制粒 ) ? 壓輪間距 (干法制粒 ) ? 壓輪轉速 (干法制粒 ) ? 制粒速度 (干法制粒 ) ? 攪拌速度（濕法制粒 ) 第五部分：工藝驗證 工藝驗證參數(shù) 總混： ? 容器大小及上料系數(shù)（ 20%70%） ? 總混時間 ? 總混速度 壓片： ? 壓片速度 ? 壓片壓力 ? 預壓壓力 工藝驗證參數(shù) 包衣： ? 包衣液的制備 1. 混合時間 2. 混合速度 3. 溶液溫度 ? 包衣過程： 1. 噴液速度