【正文】 長期試驗結(jié)論填表說明：１）影響因素試驗中，尚需將樣品對光、濕、熱之外的酸、堿、氧化和金屬離子等因素的敏感程度進行概述，可根據(jù)分析方法研究中獲得的相關(guān)信息，從產(chǎn)品穩(wěn)定性角度，在影響因素試驗的“其他”項下簡述；影響因素試驗的“結(jié)論”項中需概述樣品對光照、溫度、濕度等哪些因素比較敏感，哪些因素較為穩(wěn)定，作為評價貯藏條件合理性的依據(jù)之一。２）穩(wěn)定性研究內(nèi)容包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，根據(jù)加速試驗的結(jié)果，必要時應當增加中間條件試驗。建議長期試驗同時采用30177。2℃/65177。5%RH的條件進行，如長期試驗采用30177。2℃/65177。5%RH的條件，則可不再進行中間條件試驗。提交申報資料時至少需包括6個月的加速試驗和6個月的長期試驗數(shù)據(jù)，樣品的有效期和貯存條件將根據(jù)長期穩(wěn)定性研究的情況最終確定。 ３）“分析方法及其驗證”項需說明采用的方法是否為已驗證并列入質(zhì)量標準的方法。如所用方法和質(zhì)量標準中所列方法不同，或質(zhì)量標準中未包括該項目，應在上表中明確方法驗證資料在申報資料中的位置。使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結(jié)果項目放置條件考察時間考察項目分析方法及其驗證研究結(jié)果多劑量包裝產(chǎn)品開啟后穩(wěn)定性制劑與用藥器具的相容性試驗其他試驗 （3）研究結(jié)論基于目前穩(wěn)定性研究結(jié)果，擬定包裝材料、貯藏條件和有效期如下：內(nèi)包材貯藏條件有效期對說明書中相關(guān)內(nèi)容的提示 后續(xù)穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案（針對有處方和生產(chǎn)工藝改變的品種）應承諾對批準后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應及時通知管理當局。提供后續(xù)穩(wěn)定性研究方案。 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果，并將穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜列入附件。（1）影響因素試驗批號：（一批樣品） 批量： 規(guī)格：考察項目限度要求光照試驗4500Lux（天）高溫試驗60℃（天）高濕試驗90%RH（天）051005100510性狀單一雜質(zhì)A單一雜質(zhì)B總雜質(zhì)溶出度含量其他項目（2）加速試驗批號1：（三批樣品） 批量： 規(guī)格： 包裝： 考察條件：考察項目限度要求時間（月）01236性狀單一雜質(zhì)A單一雜質(zhì)B總雜質(zhì)溶出度含量其他項目（3）長期試驗批號1：（三批樣品）批量： 規(guī)格： 包裝： 考察條件：考察項目限度要求時間（月）（低/高）036912182436性狀單一雜質(zhì)A單一雜質(zhì)B總雜質(zhì)溶出度含量其他項目 參比制劑 　參比制劑的選擇按照《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導原則》的要求，選擇和確定參比制劑。詳述參比制劑選擇、備案和審核確認情況，并提供參比制劑的處方、制劑工藝、輔料與包材情況，以及對參比制劑的考察等。 　基本信息提供參比制劑的生產(chǎn)企業(yè)名稱、批號、規(guī)格等，并提供獲得途徑以及相關(guān)證明性文件。 　質(zhì)量考察每個規(guī)格需至少提供3批參比制劑的考察數(shù)據(jù)，考察與一致性評價緊密相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，例如晶型、含量、有關(guān)物質(zhì)等（檢驗報告可列為附件）。以表格形式整理，示例如下：參比制劑質(zhì)量考察研究結(jié)果 樣品關(guān)鍵項目參比制劑批號批號批號晶型有關(guān)物質(zhì)含量…… 對參比制劑上述表中數(shù)據(jù)進行批內(nèi)和或批間均一性分析 　溶出曲線考察參比制劑每個規(guī)格需提供3批樣品的溶出曲線，考察溶出行為的批內(nèi)和批間均勻性。示例如下:參比制劑批內(nèi)均一性考察結(jié)果 批內(nèi)均一性(RSD)介質(zhì)、時間點仿制制劑批號1批號2批號3介質(zhì)1時間點1(分)時間點2(分)……介質(zhì)2時間點1(分)時間點2(分)……介質(zhì)3時間點1(分)時間點2(分)……介質(zhì)4時間點1(分)時間點2(分)……參比制劑批間均一性考察結(jié)果介質(zhì)時間點批間均一性(RSD)介質(zhì)1時間點1(分)時間點2(分)……介質(zhì)2時間點1(分)時間點2(分)……介質(zhì)3時間點1(分)時間點2(分)……介質(zhì)4時間點1(分)時間點2(分)…… 溶出曲線長期穩(wěn)定性考察考察參比制劑同一批號樣品的溶出度長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，為實驗室復核提供支持。提交申報資料時，建議提交包括3個月以上的加速試驗和3個月以上室溫(30177。2℃/65177。5%RH或說明書中的儲存條件)長期試驗的溶出曲線數(shù)據(jù)。. 體外評價 　質(zhì)量一致性評價 國內(nèi)外質(zhì)量標準收載情況比較(含國內(nèi)外藥典標準、橙皮書等）應提供充分的試驗資料與文獻資料，證明仿制品的質(zhì)量與已上市原研產(chǎn)品的質(zhì)量是一致的，仿制品的貨架期標準是合理可行的，且不低于現(xiàn)行的技術(shù)指導原則與各國藥典的要求。列表簡要說明現(xiàn)行版國內(nèi)外藥典質(zhì)量標準收載情況。檢查項目中國藥典美國藥典英國藥典日本藥典性狀鑒別有關(guān)物質(zhì)溶出度含量均勻度/裝量差異殘留溶劑水分其他含量測定規(guī)格列出日本橙皮書及美國食品藥品管理局溶出數(shù)據(jù)庫溶出方法比較表，包括日本橙皮書溶出曲線圖，示例如下：溶出度方法日本橙皮書美國食品藥品管理局溶出數(shù)據(jù)庫參比制劑（生產(chǎn)企業(yè)以及規(guī)格）方法（漿法/籃法）溶出介質(zhì)轉(zhuǎn)速取樣時間檢測方法 　關(guān)鍵質(zhì)量屬性研究通過開展藥品質(zhì)量研究，找出與參比制劑相比影響質(zhì)量和療效一致性評價的關(guān)鍵參數(shù)，例如雜質(zhì)分析、晶型等。 　參比制劑與被評價制劑的檢驗結(jié)果提供和參比制劑進行質(zhì)量對比研究的資料及結(jié)果,以充分證明仿制制劑的質(zhì)量與參比制劑質(zhì)量的一致性。以表格形式整理，示例如下：仿制制劑與參比制劑質(zhì)量對比研究結(jié)果 樣品項目參比制劑（批號）仿制制劑批號批號批號性狀外觀……檢查溶出度有關(guān)物質(zhì)含量均勻度……含量詳細提供與參比制劑雜質(zhì)比較研究的結(jié)果，可參照參比制劑的方法限度考察，以降解產(chǎn)物的量比較制劑穩(wěn)定性的差異。以表格形式整理，示例如下： 樣品雜質(zhì)含量參比制劑（批號）仿制制劑批號批號批號已知雜質(zhì)雜質(zhì)A雜質(zhì)B雜質(zhì)C……其他單個雜質(zhì)總雜質(zhì)明確是否有超出鑒定限度的新雜質(zhì)，并按照國內(nèi)外相關(guān)指導原則的要求對這些雜質(zhì)進行必要的定性研究，以證明其與參比制劑中所含雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)是一致的，且雜質(zhì)含量不高于參比制劑。 　溶出曲線相似性評價參照《普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導原則》和《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》，制定能客觀反映制劑特點的溶出試驗方法，應具有適當?shù)撵`敏度和區(qū)分力。 　體外溶出試驗方法建立（含方法學驗證）可參考有關(guān)文獻，了解藥物的溶解性、滲透性、pKa常數(shù)等理化性質(zhì)，考察溶出裝置、介質(zhì)、攪拌速率和取樣間隔期等試驗條件，確定適宜的試驗方法。溶出度儀需滿足相關(guān)的技術(shù)要求，參照《溶出儀校驗原則》進行機械驗證及性能驗證試驗，并提供驗證數(shù)據(jù)。必要時，可對溶出儀進行適當改裝，但需充分評價其必要性和可行性。溶出試驗一般推薦使用漿法或籃法，漿法轉(zhuǎn)速通常選擇每分鐘50～75轉(zhuǎn)，籃法轉(zhuǎn)速通常選擇每分鐘50～100轉(zhuǎn)。在溶出試驗方法建立的過程中，轉(zhuǎn)速的選擇推薦由低到高。若轉(zhuǎn)速超出上述范圍或采用其他方法均應提供充分說明。溶出介質(zhì)的研究應根據(jù)藥物的性質(zhì)，充分考慮藥物在體內(nèi)的環(huán)境，選擇多種溶出介質(zhì)進行，必要時可考慮加入適量表面活性劑、酶等添加物，但需充分評價其必要性和可行性。應考察藥物在不同pH值溶出介質(zhì)中的溶解度，推薦繪制藥物的pH溶解度曲線。在確定藥物主成分穩(wěn)定性滿足測定方法要求的前提下，推薦選擇不少于3種pH值的溶出介質(zhì)進行溶出曲線考察。對于溶解度受pH值影響大的藥物，可能需要在更多種pH值的溶出介質(zhì)中進行考察。推薦使用的各種pH值溶出介質(zhì)的制備方法詳見《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》。當采用pH ，應提供充分的依據(jù)。水可作為溶出介質(zhì)，但使用時應考察其pH值和表面張力等因素對藥物及輔料的影響。檢測方法建立后應進行必要的驗證，如：準確度、精密度、專屬性、線性、范圍和耐用性等。以表格形式整理驗證結(jié)果，并提供相關(guān)驗證數(shù)據(jù)和圖譜(圖譜可列入附件中)。示例如下：溶出量檢測方法的方法學驗證結(jié)果項目驗證結(jié)果專屬性采用UV法檢測輔料干擾情況；采用HPLC法相鄰色譜峰的分離情況線性和范圍包含最低和最高溶出量進行考察定量限、檢測限準確度針對主藥成分進行精密度重復性、中間精密度、重現(xiàn)性等溶液穩(wěn)定性耐用性色譜系統(tǒng)包括色譜柱、流動相的耐用性 不同溶出儀之間結(jié)果差異考察 列表表示同一批樣品在不同溶出儀的溶出數(shù)據(jù)，并比較溶出曲線的差異。示例如下：溶出儀器時間點溶出結(jié)果(%)儀器之間結(jié)果差異儀器1(品牌、型號、校驗情況等)時間點1(分)時間點1：時間點2：……比較結(jié)論：時間點2(分)……儀器2(品牌、型號、校驗情況等)時間點1(分)時間點2(分)…………時間點1(分)時間點2(分)…… 批內(nèi)與批間差異考察 列表表示具有代表性批次的溶出數(shù)據(jù)，并比較溶出曲線差異，表中至少包括3批樣品的溶出數(shù)據(jù)。示例如下： 仿制制劑批內(nèi)均一性考察結(jié)果 批內(nèi)均一性(RSD)介質(zhì)、時間點仿制制劑批號1批號2批號3介質(zhì)1時間點1(分)時間點2(分)……介質(zhì)2時間點1(分)時間點2(分)……介質(zhì)3時間點1(分)時間點2(分)……介質(zhì)4時間點1(分)時間點2(分)……仿制制劑批間均一性考察結(jié)果介質(zhì)時間點批間均一性(RSD)介質(zhì)1時間點1(分)時間點2(分)……介質(zhì)2時間點1(分)時間點2(分)……介質(zhì)3時間點1(分)時間點2(分)……介質(zhì)4時間點1(分)時間點2(分)…… 溶出曲線相似性比較結(jié)果按照《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》，比較被評價制劑與參比制劑的溶出曲線相似性結(jié)果。溶出曲線相似性的比較，通常采用非模型依賴法中的相似因子（f2）法。如采用其他方法進行比較（如模型依賴法），應提供充分的依據(jù)和說明。. 綜合評價 根據(jù)對仿制制劑質(zhì)量的深入研究，包括質(zhì)量標準分析、穩(wěn)定性考察、關(guān)鍵質(zhì)量屬性考察、體外溶出行為考察等，提出對本品種藥學部分與參比制劑質(zhì)量一致性的綜合評價結(jié)果。. 參考文獻 列出在研究過程中所參考的所有相關(guān)文獻。. 附件 包括樣品檢驗報告，詳細的溶出曲線數(shù)據(jù)、穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)、液相色譜圖、自擬方法的方法學研究數(shù)據(jù)等。59