【導(dǎo)讀】切合發(fā)展中國(guó)家國(guó)情，尤其適合我國(guó)國(guó)情；國(guó)外愈加重視DDS研發(fā)；技術(shù)含量高的藥物制劑產(chǎn)品也可以象創(chuàng)新化合物一樣，成為。有的藥物多年后新型制劑的“二次”開(kāi)發(fā)上市，所產(chǎn)生的社會(huì)。經(jīng)濟(jì)效益不亞于首次普通制劑。才能成為直接用于人體的藥品；才能成為直接投放市場(chǎng)的商品。藥物制劑可改善藥物的理化性質(zhì)，提高穩(wěn)定性，改善藥。分布特征，延長(zhǎng)體內(nèi)作用時(shí)間；提高藥物治療效果，降低藥物毒副作用；改善人體用藥的順應(yīng)性。天然藥物多成分藥代動(dòng)力學(xué)行為與血清藥理學(xué)、血清化學(xué)及多成分相。細(xì)胞分子水平的體外藥代動(dòng)力學(xué)高通量篩選與評(píng)價(jià)技術(shù)研究；代謝產(chǎn)物的快速鑒定、活性預(yù)測(cè)及活性代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)研究；生物技術(shù)藥物及基因治療藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究；藥代動(dòng)力學(xué)理論模型等方面的研究。如藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果提示藥物口服吸收極差，可考慮選擇注射劑等劑型?？赡苓_(dá)到治療等效。

　　

【正文】 小毒性。 選準(zhǔn)藥品：根據(jù)研制復(fù)方的預(yù)期目的選準(zhǔn)藥品及比例。 如：鎮(zhèn)痛復(fù)方： 鎮(zhèn)痛藥物 嗜睡藥物 藥物 如：鎮(zhèn)痛復(fù)方： 鎮(zhèn)痛藥物 嗜睡藥物 比例 藥物 1 藥物 3 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 …… …… （ 1）復(fù)方氨氯地平和特拉唑嗪膠囊體內(nèi)評(píng)價(jià)： 比格犬口服復(fù)方氨氯地平特拉唑嗪后，比較復(fù)方中兩藥與單藥在比格犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特性；并考察兩藥合用時(shí)的相互作用。 分組 動(dòng)物 (只 ) 首次給藥 多次給藥 末次給藥 Ⅰ 5 A 藥 T 藥 A 藥 Ⅱ 5 T 藥 A 藥 T 藥 Ⅲ 5 A+T藥 A+T藥 A+T藥 全程 PK 1次 /日， 10d 全程 PK 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)： 研究?jī)?nèi)容： 單次 (首次 )口服苯磺酸氨氯地平 ()的藥代動(dòng)力學(xué)； 單次 (首次 )口服鹽酸特拉唑嗪 ( mg/kg)的藥代動(dòng)力學(xué)； 末次口服苯磺酸氨氯地平 ()的藥代動(dòng)力學(xué)； 末次口服鹽酸特拉唑嗪 ( mg/kg)的藥代動(dòng)力學(xué)； 單次 (首次 )口服 AT復(fù)方 (＋ )的藥代動(dòng)力學(xué)； 連續(xù)多次口服 AT復(fù)方 (＋ )的藥代動(dòng)力學(xué)。 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72051015202530 單 藥 A 復(fù) 方 A濃度(ng/ml)時(shí) 間(h )首次口服氨氯地平單藥及復(fù)方后氨氯地平 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72010203040 單 藥 T 復(fù) 方 T濃度(ng/ml)時(shí) 間(h)首次口服特拉唑嗪?jiǎn)嗡幖皬?fù)方后特拉唑嗪 平均藥時(shí)曲線： 首次： A：?jiǎn)嗡帲旱停? 復(fù)方：高； T：?jiǎn)嗡帲? 復(fù)方：相近； 似乎是 T抑制了代謝 A的藥酶？但首次（僅 1次）用藥，不可能產(chǎn)生誘導(dǎo)作用。 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 7205101520253035 首 次 A 末 次 A濃度(ng/ml)時(shí) 間(h )首次和末次口服氨氯地平單藥 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 7201020304050 首 次 T 末 次 T濃度(ng/ml)時(shí) 間(h)首次和末次口服特拉唑嗪?jiǎn)嗡? A：首次：低； 末次：高； T：首次： 末次： 相近； A多次連續(xù)用藥后，對(duì)藥酶有自身抑制作用。 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 7205101520253035404550 首 次 A 末 次 A濃度(ng/ml)時(shí) 間(h)首次和末次口服復(fù)方后氨氯地平 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72010203040506070 首 次 T 末 次 T濃度(ng/ml)時(shí) 間(h)首次和末次口服復(fù)方后特拉唑嗪 復(fù)方： A：首次：低； 末次：高； T：首次： 末次： 相近； 復(fù)方多次連續(xù)用藥后， A血藥升高，表明 T抑制了代謝 A的藥酶。 制劑處方的體內(nèi)、外評(píng)價(jià)的差異： 藥劑處方的體內(nèi)評(píng)價(jià)研究 制劑處方評(píng)價(jià)的種屬之間差異： 制劑處方的早期評(píng)篩： 研制具有預(yù)期體內(nèi)過(guò)程和理想藥代特性的藥物制劑，藥代動(dòng)力學(xué)應(yīng)早期參與對(duì)處方的篩選。 為優(yōu)化和修正處方，快速提供和反饋早期的處方體內(nèi)評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)結(jié)果。 藥物代謝與藥代動(dòng)力學(xué)動(dòng)力學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 ? 化學(xué)合成藥物與中藥和天然產(chǎn)物代謝專業(yè)實(shí)驗(yàn)室 ? 生物技術(shù)藥品代謝專業(yè)實(shí)驗(yàn)室 ? 基因藥物和治療性疫苗專業(yè)實(shí)驗(yàn)室 ? 肝細(xì)胞及藥物代謝酶學(xué)專業(yè)實(shí)驗(yàn)室 ? 同位素標(biāo)記與體內(nèi)示蹤實(shí)驗(yàn)室 LC / MS / MS 7 AB；熱電 LC / MS 3 Agilent ；熱電 GC / MS 2 Agilent ； GC 1 HP（ PTV、 FID、 ECD、 NPD） HPLC 10 余 并配有： UV。 Flu。 ECD。 熱蒸發(fā)散射檢測(cè)器 化學(xué)發(fā)光檢測(cè)器 流式放射性同位素 儀 器 數(shù)量 型 號(hào) 放射自顯影系統(tǒng)： 磷屏放射圖像分析儀 1 Molecular Dynamic 整體動(dòng)物冷凍切片機(jī) 1 Molecular Dynamic 組織器官切片機(jī) 1 放射性動(dòng)物組織氧化爐 1 PE Wallc自動(dòng) ?計(jì)數(shù)儀 1 Pharmacia Wallc 自動(dòng) ?計(jì)數(shù)儀 1 Pharmacia 二維凝膠電泳系統(tǒng) 1 Pharmacia 毛細(xì)管電泳儀 1 Backman 高速低溫離心機(jī) 2 日立 全自動(dòng)酶標(biāo)儀 2 毛細(xì)管液相色譜 納升電噴霧 四極桿飛行時(shí)間串聯(lián)質(zhì)譜（ CapLC QTOF） 基質(zhì)輔助激光解吸附電離飛行時(shí)間質(zhì)譜 （ MALDITOFMS， Reflex III） 高分辨磁質(zhì)譜 核磁共振（ NMR） 400兆； 600兆 傅立葉紅外 超速離心機(jī) 藥物代謝研究 公用儀器 ： 一 . ADME 早期預(yù)測(cè)： 1. 待合成、篩選化合物的計(jì)算機(jī)輔助代謝預(yù)測(cè)： 應(yīng)用巨型計(jì)算機(jī)和相應(yīng)軟件預(yù)測(cè)藥物吸收、透過(guò)血腦屏障、蛋白質(zhì)結(jié)合、 P糖蛋白外排作用；以及計(jì)算機(jī)輔助預(yù)測(cè)代謝轉(zhuǎn)化。 2. 藥理活性化合物的快速代謝預(yù)測(cè) ： Caco2 細(xì)胞測(cè)定藥物吸收與 P糖蛋白的外排作用、磷酯 膜測(cè)定藥物細(xì)胞透性、高通量測(cè)定系列化合物的藥物代謝穩(wěn) 定性、藥物代謝酶介導(dǎo)、抑制與誘導(dǎo)作用的初步分析。這些 實(shí)驗(yàn)結(jié)果可為先導(dǎo)化合物評(píng)選和結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供依據(jù)。 3. 候選化合物的代謝性質(zhì)評(píng)價(jià)： 在體外實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上采用多種快速方法測(cè)定整體動(dòng)物的藥代 動(dòng)力學(xué)參數(shù)、生物利用度及藥物對(duì)整體動(dòng)物藥物代謝酶的 影響。通過(guò)整體動(dòng)物小型綜合評(píng)價(jià)，明確藥物的開(kāi)發(fā)前景。 二 . 臨床前藥代動(dòng)力學(xué)： 按藥代動(dòng)力學(xué)研究指導(dǎo)原則，開(kāi)展化學(xué)藥品、天然產(chǎn)物單 體 /復(fù)方及生物技術(shù)藥品的藥代動(dòng)力學(xué)、生物利用度、分 布、排泄、蛋白質(zhì)結(jié)合 .代謝轉(zhuǎn)化及藥物對(duì)藥物代謝酶作 用等研究 ,為新藥注冊(cè)提供全套藥代研究資料。 三. 新劑型的藥代動(dòng)力學(xué)： 藥物處方設(shè)計(jì)早期體內(nèi)外評(píng)價(jià)； 處方篩選的體內(nèi)評(píng)價(jià)； 比較不同制劑的生物利用度； 緩控釋制劑的緩釋特性考察； 靶向制劑的靶向系數(shù)測(cè)定等。 四 . 藥物復(fù)方制劑藥代動(dòng)力學(xué)： 比較單一成分與復(fù)方成分的藥代動(dòng)力學(xué)及復(fù)方成分之間的代謝相互作用。 五 . 臨床藥代動(dòng)力學(xué)及生物等效性研究 創(chuàng)新藥物的人體藥代動(dòng)力學(xué)研究； 藥物制劑生物利用度及生物等效性研究。 六 . 中藥藥代動(dòng)力學(xué)： 根據(jù)優(yōu)化方劑配伍和優(yōu)化中藥制劑的不同要求和預(yù)期研 究目的開(kāi)展研究。 七 .體內(nèi)藥物（代謝產(chǎn)物）檢測(cè)技術(shù)： ? 液相色譜 離子阱質(zhì)譜多級(jí)離子檢測(cè)； ? 液相色譜 單極與三級(jí)串聯(lián)質(zhì)譜正、負(fù)離子與大氣化學(xué)離 子檢測(cè)； ? 氣相色譜 質(zhì)譜檢測(cè)； ? 氣相色譜氫火焰、氮磷及電子俘獲檢測(cè)； ? 高效液相色譜紫外、熒光、電化學(xué)及化學(xué)發(fā)光檢測(cè)； ? 氘或碳 14 標(biāo)記藥物的液體閃爍計(jì)數(shù)測(cè)量； ? 動(dòng)物整體放射自顯影研究藥物組織分布； ? 蛋白多肽的同位素碘標(biāo)記及計(jì)數(shù)測(cè)量； ? 免疫法測(cè)定蛋白質(zhì)藥物濃度； ? 生物學(xué)活性法測(cè)定蛋白藥物濃度； ? 毛細(xì)管電泳分離測(cè)定核酸藥物堿基； ? 定量 PCR 測(cè)定基因藥物的組織分布；