【導讀】切合發(fā)展中國家國情，尤其適合我國國情；國外愈加重視DDS研發(fā)；技術(shù)含量高的藥物制劑產(chǎn)品也可以象創(chuàng)新化合物一樣，成為。有的藥物多年后新型制劑的“二次”開發(fā)上市，所產(chǎn)生的社會。經(jīng)濟效益不亞于首次普通制劑。才能成為直接用于人體的藥品；才能成為直接投放市場的商品。藥物制劑可改善藥物的理化性質(zhì)，提高穩(wěn)定性，改善藥。分布特征，延長體內(nèi)作用時間；提高藥物治療效果，降低藥物毒副作用；改善人體用藥的順應性。天然藥物多成分藥代動力學行為與血清藥理學、血清化學及多成分相。細胞分子水平的體外藥代動力學高通量篩選與評價技術(shù)研究；代謝產(chǎn)物的快速鑒定、活性預測及活性代謝物的藥代動力學研究；生物技術(shù)藥物及基因治療藥物的藥代動力學研究；藥代動力學理論模型等方面的研究。如藥代動力學結(jié)果提示藥物口服吸收極差，可考慮選擇注射劑等劑型?？赡苓_到治療等效。

　　

【正文】 小毒性。 選準藥品：根據(jù)研制復方的預期目的選準藥品及比例。 如：鎮(zhèn)痛復方： 鎮(zhèn)痛藥物 嗜睡藥物 藥物 如：鎮(zhèn)痛復方： 鎮(zhèn)痛藥物 嗜睡藥物 比例 藥物 1 藥物 3 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 …… …… （ 1）復方氨氯地平和特拉唑嗪膠囊體內(nèi)評價： 比格犬口服復方氨氯地平特拉唑嗪后，比較復方中兩藥與單藥在比格犬體內(nèi)的藥代動力學特性；并考察兩藥合用時的相互作用。 分組 動物 (只 ) 首次給藥 多次給藥 末次給藥 Ⅰ 5 A 藥 T 藥 A 藥 Ⅱ 5 T 藥 A 藥 T 藥 Ⅲ 5 A+T藥 A+T藥 A+T藥 全程 PK 1次 /日， 10d 全程 PK 實驗設計： 研究內(nèi)容： 單次 (首次 )口服苯磺酸氨氯地平 ()的藥代動力學； 單次 (首次 )口服鹽酸特拉唑嗪 ( mg/kg)的藥代動力學； 末次口服苯磺酸氨氯地平 ()的藥代動力學； 末次口服鹽酸特拉唑嗪 ( mg/kg)的藥代動力學； 單次 (首次 )口服 AT復方 (＋ )的藥代動力學； 連續(xù)多次口服 AT復方 (＋ )的藥代動力學。 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72051015202530 單 藥 A 復 方 A濃度(ng/ml)時 間(h )首次口服氨氯地平單藥及復方后氨氯地平 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72010203040 單 藥 T 復 方 T濃度(ng/ml)時 間(h)首次口服特拉唑嗪單藥及復方后特拉唑嗪 平均藥時曲線： 首次： A：單藥：低； 復方：高； T：單藥： 復方：相近； 似乎是 T抑制了代謝 A的藥酶？但首次（僅 1次）用藥，不可能產(chǎn)生誘導作用。 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 7205101520253035 首 次 A 末 次 A濃度(ng/ml)時 間(h )首次和末次口服氨氯地平單藥 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 7201020304050 首 次 T 末 次 T濃度(ng/ml)時 間(h)首次和末次口服特拉唑嗪單藥 A：首次：低； 末次：高； T：首次： 末次： 相近； A多次連續(xù)用藥后，對藥酶有自身抑制作用。 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 7205101520253035404550 首 次 A 末 次 A濃度(ng/ml)時 間(h)首次和末次口服復方后氨氯地平 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72010203040506070 首 次 T 末 次 T濃度(ng/ml)時 間(h)首次和末次口服復方后特拉唑嗪 復方： A：首次：低； 末次：高； T：首次： 末次： 相近； 復方多次連續(xù)用藥后， A血藥升高，表明 T抑制了代謝 A的藥酶。 制劑處方的體內(nèi)、外評價的差異： 藥劑處方的體內(nèi)評價研究 制劑處方評價的種屬之間差異： 制劑處方的早期評篩： 研制具有預期體內(nèi)過程和理想藥代特性的藥物制劑，藥代動力學應早期參與對處方的篩選。 為優(yōu)化和修正處方，快速提供和反饋早期的處方體內(nèi)評價和預測結(jié)果。 藥物代謝與藥代動力學動力學重點實驗室 ? 化學合成藥物與中藥和天然產(chǎn)物代謝專業(yè)實驗室 ? 生物技術(shù)藥品代謝專業(yè)實驗室 ? 基因藥物和治療性疫苗專業(yè)實驗室 ? 肝細胞及藥物代謝酶學專業(yè)實驗室 ? 同位素標記與體內(nèi)示蹤實驗室 LC / MS / MS 7 AB；熱電 LC / MS 3 Agilent ；熱電 GC / MS 2 Agilent ； GC 1 HP（ PTV、 FID、 ECD、 NPD） HPLC 10 余 并配有： UV。 Flu。 ECD。 熱蒸發(fā)散射檢測器 化學發(fā)光檢測器 流式放射性同位素 儀 器 數(shù)量 型 號 放射自顯影系統(tǒng)： 磷屏放射圖像分析儀 1 Molecular Dynamic 整體動物冷凍切片機 1 Molecular Dynamic 組織器官切片機 1 放射性動物組織氧化爐 1 PE Wallc自動 ?計數(shù)儀 1 Pharmacia Wallc 自動 ?計數(shù)儀 1 Pharmacia 二維凝膠電泳系統(tǒng) 1 Pharmacia 毛細管電泳儀 1 Backman 高速低溫離心機 2 日立 全自動酶標儀 2 毛細管液相色譜 納升電噴霧 四極桿飛行時間串聯(lián)質(zhì)譜（ CapLC QTOF） 基質(zhì)輔助激光解吸附電離飛行時間質(zhì)譜 （ MALDITOFMS， Reflex III） 高分辨磁質(zhì)譜 核磁共振（ NMR） 400兆； 600兆 傅立葉紅外 超速離心機 藥物代謝研究 公用儀器 ： 一 . ADME 早期預測： 1. 待合成、篩選化合物的計算機輔助代謝預測： 應用巨型計算機和相應軟件預測藥物吸收、透過血腦屏障、蛋白質(zhì)結(jié)合、 P糖蛋白外排作用；以及計算機輔助預測代謝轉(zhuǎn)化。 2. 藥理活性化合物的快速代謝預測 ： Caco2 細胞測定藥物吸收與 P糖蛋白的外排作用、磷酯 膜測定藥物細胞透性、高通量測定系列化合物的藥物代謝穩(wěn) 定性、藥物代謝酶介導、抑制與誘導作用的初步分析。這些 實驗結(jié)果可為先導化合物評選和結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供依據(jù)。 3. 候選化合物的代謝性質(zhì)評價： 在體外實驗基礎上采用多種快速方法測定整體動物的藥代 動力學參數(shù)、生物利用度及藥物對整體動物藥物代謝酶的 影響。通過整體動物小型綜合評價，明確藥物的開發(fā)前景。 二 . 臨床前藥代動力學： 按藥代動力學研究指導原則，開展化學藥品、天然產(chǎn)物單 體 /復方及生物技術(shù)藥品的藥代動力學、生物利用度、分 布、排泄、蛋白質(zhì)結(jié)合 .代謝轉(zhuǎn)化及藥物對藥物代謝酶作 用等研究 ,為新藥注冊提供全套藥代研究資料。 三. 新劑型的藥代動力學： 藥物處方設計早期體內(nèi)外評價； 處方篩選的體內(nèi)評價； 比較不同制劑的生物利用度； 緩控釋制劑的緩釋特性考察； 靶向制劑的靶向系數(shù)測定等。 四 . 藥物復方制劑藥代動力學： 比較單一成分與復方成分的藥代動力學及復方成分之間的代謝相互作用。 五 . 臨床藥代動力學及生物等效性研究 創(chuàng)新藥物的人體藥代動力學研究； 藥物制劑生物利用度及生物等效性研究。 六 . 中藥藥代動力學： 根據(jù)優(yōu)化方劑配伍和優(yōu)化中藥制劑的不同要求和預期研 究目的開展研究。 七 .體內(nèi)藥物（代謝產(chǎn)物）檢測技術(shù)： ? 液相色譜 離子阱質(zhì)譜多級離子檢測； ? 液相色譜 單極與三級串聯(lián)質(zhì)譜正、負離子與大氣化學離 子檢測； ? 氣相色譜 質(zhì)譜檢測； ? 氣相色譜氫火焰、氮磷及電子俘獲檢測； ? 高效液相色譜紫外、熒光、電化學及化學發(fā)光檢測； ? 氘或碳 14 標記藥物的液體閃爍計數(shù)測量； ? 動物整體放射自顯影研究藥物組織分布； ? 蛋白多肽的同位素碘標記及計數(shù)測量； ? 免疫法測定蛋白質(zhì)藥物濃度； ? 生物學活性法測定蛋白藥物濃度； ? 毛細管電泳分離測定核酸藥物堿基； ? 定量 PCR 測定基因藥物的組織分布；