【正文】 中使用易燃、易爆、有毒、有害物質的設備、設施均應符合國家有關規(guī)定。八、用于加工處理活生物體的生產設備應便于清潔和去除污染，能耐受熏蒸消毒。九、滅菌柜宜采用雙扉式，并具有對溫度、壓力、蒸汽自動監(jiān)控、記錄的裝置，其容積應與生產規(guī)模相適應。十、禁止使用含有石棉的過濾器材及易脫落纖維的過濾器材。過濾器材質不得吸附藥液中的組分或向溶液釋放異物而影響藥品質量。十一、設備設計或選用應考慮其性能能滿足生產工藝的有關要求。十二、用于生產和檢驗的儀器、儀表、量具、衡器等，其適用范圍和精密度應符合生產和檢驗要求，有明顯的合格標志。十三、選用設備宜從實用、先進、經濟和方便維修保養(yǎng)、清潔等方面綜合考慮，切忌偏面追求先進和大而全，以至加大投資與維護費用的負擔?，F在許多國產的制劑設備，其先進性可與進口設備媲美，但價格比進口設備便宜得多。進口設備維修，若要另買零配件，因路途遠，手續(xù)麻煩，很費時日，且價格昂貴。在選用進口設備時，確需全面權衡?！〉诙?jié) 設備安裝與使用一、10，000級潔凈室（區(qū)）使用的傳輸設備不得穿越較低級別區(qū)域。非無菌藥品生產使用的傳輸設備穿越不同潔凈室（區(qū)）時，應有防止污染措施。二、與藥液接觸的管路及其配件應采用優(yōu)質耐腐蝕材質，管路的安裝應盡量減少連接處，密封墊宜采用硅橡膠，聚氟乙烯等材料，管道應方便清洗和消毒。三、設備、管道的保溫層表面 必須平整、光滑、不得有顆粒性物質脫落，不得用石棉材料，宜選用泡沫塑料、珍珠巖制品等，外加不生銹金屬外殼保護。四、傳動機械的安裝應加避震、消聲裝置。動態(tài)測試時，潔凈室內噪聲不得超過70Db。 五、當設備安裝在跨越不同潔凈等級的房間或墻面時，除考慮固定外，還應采取密封的隔斷裝置，以保證達到不同等級的潔凈要求。六、制劑潔凈室內盡量采用無基礎，必須設置設備基礎的，可采用可移動式表面光潔的水磨石基礎塊，不影響樓面的光潔和易清潔。七、跟土建配合，合理考慮設備起吊，進場的運輸路線，門窗留孔要容納進場設備通過，必要時把間隔墻設計成可拆卸的輕質墻。八、設備安裝應按工藝流程順序排布，以方便操作，防止遺漏出差錯。九、設備配管及安裝要方便操作及操作安全。設備、管道上監(jiān)測指示的儀器、儀表的安裝，要方便觀察、使用。十、溶媒管道的垂直“U”形管底部需加排空管、閥。使用溶媒的設備、管道應有排除靜電等防爆設施。十一、與設備連接的主要固定管道應標明管內物料名稱、流向。十二、生產設備應有明顯的標志。十三、原料藥生產宜使用設備；密閉的設備、管道可以安置在室外。使用敞口設備或打開設備操作時，應有避免污染措施。十四、原料藥生產中難以清潔的特定類型的設備可專用于特定的中間產品、原料藥的生產或儲存。十五、使用密閉系統(tǒng)生物發(fā)酵罐生產的制品可以在同一區(qū)域同時生產，如單克隆抗體和重組DNA（脫氧核糖酸）產品。十六、各種滅活疫苗（包括重組DNA產品）、類毒素及細胞提取物，在其滅活或消毒后可以與其他無菌制品交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設施。但在一種制品分裝后，必須進行有效的清潔和消毒，清潔消毒效果應定期驗證。十七、生產生物制品的管道系統(tǒng)、閥門和通氣過濾器應便于清潔和滅菌，封閉性容器（如發(fā)酵罐）應用蒸汽滅菌。十八、放射性藥品生產區(qū)出口處應設置放射性劑量檢測設備。十九、運輸放射性藥品或核素的空容器，必須按國家有關規(guī)定進行包裝、劑量檢測并有記錄。二十、即時標記放射性藥品應配備專用運輸工具。二十一、凡生產、加工、包裝下列特殊藥品的設備必須專用：1. 青霉素類等高致敏性藥品； 2. b 內酰胺結構類藥品； 3. 避孕藥品； 4. 激素類、抗腫瘤類化學藥品應避免與其他藥品使用同一設備。不可避免時，應采用有 效的防護措施和必要的驗證；、包裝和儲存應使用專用的、安全的設備，符合國家關于輻射防護的要求與規(guī)定；、使用某些特定活生物體階段，要求設備專用，并在隔離或封閉系統(tǒng)內進行；。炭疽桿菌、內毒梭狀芽胞桿菌和破傷風梭狀芽胞桿菌制品須在相應專用設施內生產。9．以人血、人血漿或動物臟器、組織為原料生產的制品?！〉谌?jié) 設備管理從設備選型、采購（或設計、加工）、調試、驗證、運行使用、檢修、維護、保養(yǎng)、調撥，到鑒定、報廢的全過程管理稱為設備管理。設備管理必須建立健全相應的設備管理制度和付諸實施的措施，以確保設備完好，符合生產、工藝衛(wèi)生要求、以最佳狀態(tài)運行，順利生產出安全、有效的藥品。設備管理的內容與要求：一、藥品生產企業(yè)必須有專職或兼職的設備管理部門，并負責設備的基礎管理工作、建立健全相應的設備管理制度和組織實施。二、所有設備、儀器、儀表 、衡器必須登記造冊。固定資產設備必須建立臺賬、卡片。主要設備要逐臺建立檔案。檔案內容包括：1. 設備名稱、型號、規(guī)格、生產能力、生產廠家； 2. 設備圖紙、說明書、易損件備品清單等技術資料、裝箱單、拆箱單。 3. 安裝位置、施工圖； 4. 檢修、維護、保養(yǎng)的內容、周期和記錄、 5. 改進記錄； 6. 驗證記錄； 7. 事故記錄。 三、對所有管線，特別是隱蔽工程，應繪制動力系統(tǒng)圖。所有管道應根據管道內物料涂統(tǒng)一色標和物料流向標志。四、制訂設備定期檢查、維修、保養(yǎng)（包括維修保養(yǎng)職責、檢查內容、保養(yǎng)方法、計劃記錄等）與具體實施計劃。定期檢查是為及時發(fā)現設備將要發(fā)生故障和隱患。維修、保養(yǎng)是根據檢查的極時消除設備的故障、隱患，做到無滴漏跑冒，適時添加或更換轉動部件的潤滑劑，確保設備經常處于完好狀態(tài)，延長設備使用壽命。五、對設備、儀器的使用，應制訂標準操作程序（SOP）及安全注意事項，操作人員須經培訓、考核合格者可上崗操作，要做好設備運行記錄、交換班記錄。六、進入100級、10000級潔凈區(qū)內維護設備的有關人員應穿著該潔凈區(qū)規(guī)定的服裝，使用已經消毒無菌的工具和設備。七、制訂設備清洗規(guī)程。明確洗滌方法和洗滌周期；明確關鍵設備的清洗驗證方法；記錄并保存清洗過程及清洗后檢查的有關數據。無菌設備的清洗，尤其是直接接觸藥品的部位和部件必須保證無菌，并標明滅菌日期，必要時進行微生學的驗證。經滅菌的設備應在三天內使用；同一設備連續(xù)加工同一無菌產品，換批時要清洗滅菌，同一設備連續(xù)加工同一非無菌產品，除換批的常規(guī)衛(wèi)生處理外，應定期按清洗規(guī)程全面清洗一次；可移動的設備宜移至清洗區(qū)清洗。需清洗的設備應設清洗狀態(tài)標志。八、制訂計量管理制度。對生產、檢驗用的儀器、儀表、容器、衡器等制訂校驗程序及規(guī)定，訂出定期校驗計劃，貼校驗合格證，做好校驗記錄并保存。九、關鍵設備如液體無菌過濾器、空氣過濾系統(tǒng)、滅菌設備、蒸鎦器等，應經驗證合格方可使用。驗證應有記錄并保存。十、生產過程中應避免使用易碎；易脫屑、易長霉器具；使用篩網時應有防止因篩網斷裂而造成污染的措施。十一、生產用模具的采購、驗收；保管、維護、發(fā)放及報廢應制定相應管理制度，設專人、專柜保管。十二、建立機械設備、設施、常用的備品、備件管理制度。十三、建立設備購置的開箱驗收規(guī)程。十四、建立設備事故管理制度、十五、建立設備調撥、報廢管理制度。十六、建立設備安裝、調試與驗收規(guī)程。第五章 滅 菌 滅菌是指用物理或化學方法將所有致病和非致病的微生物全部殺滅。滅菌法是指殺滅或除去所有微生物的繁殖體和芽孢或孢子的技術。微生物包括細菌、真菌、病毒等。微生物的種類不同、則滅菌的方法不同，滅菌效果也不同。細菌的芽孢具有較強的抗熱能力，因此滅菌效果，常以殺滅芽孢為準。消毒是指殺滅物體上的微生物的繁殖體，不能保證殺死芽孢或孢子。滅菌與消毒在藥品生產過程中是極為重要的，它是藥品生產過程中一項重要的操作，也是保證藥品質量的重要措施之一。滅菌涉及到廠房、設備、容器、潔具、工作服裝、原輔材料、成品、包裝材料、儀器等等的滅菌。無菌藥品特別是注射液、供角膜創(chuàng)傷或手術用滴眼劑等無菌制劑是直接進入人體血液循環(huán)系統(tǒng)而產生療效的藥品，所以對其質量有特殊要求，它必須符合藥典無菌檢查的要求，為此，在生產過程中，要努力消除微生物的污染，殺滅藥品中的微生物，這就是滅菌要達到的目的。滅菌的方法基本上分為二大類：物理方法（干熱滅菌、濕熱滅菌、射線滅菌、濾過滅菌）和化學方法（氣體滅菌、藥液滅菌）。下面將分別介紹幾種常用的滅菌方法?！〉谝还?jié) 干熱滅菌法及其設備1. 干熱滅菌 干熱可用于能耐受較高溫度，卻不宜被蒸汽穿透，或者易被濕熱破壞的物品的滅菌。同時干熱也是制藥工業(yè)中用于除熱原的方法之一。由于在相同的溫度下，干熱對微生物的殺滅效果遠低于飽和蒸汽，故干熱滅菌需要較高的溫度或較長的滅菌時間。評價干熱法滅菌的相對能力時，一般可采用相似于F0值的致死率單位和生物指示劑。F0值與濕熱滅菌系統(tǒng)驗證中使用的F0值是將時間與濕度條件的改變折算成170℃時的相當時間，同時設定Z值為20℃即FH值。BP1993年版規(guī)定，僅以滅菌為最終日的干熱滅菌系統(tǒng)，必須保證其最小的FH值大于170℃60min。對于采用干熱存活概率法滅菌的系統(tǒng)，驗證結果應能證明其滅菌過程保證對耐熱微生物的殺滅效果達到認可的低存活概率，一般未被殺滅的概率為10－6，即滅菌物品經過滅菌后殘存微生物污染的可能性為百萬分之一。對于采用干熱過度殺滅法滅菌系統(tǒng)的驗證結果，應證明其滅菌過程保證對干熱呈高度耐受性的微生物產生大于12個log的遞減，取得低于10－12的微生物存活概率，即滅菌物品經過滅菌后殘存的微生物污染可能性低于百萬分之一，同時在做過度殺滅法滅菌過程驗證時不需要做常規(guī)的帶菌量的估價。2. 干熱滅菌的主要設備 3. 干熱滅菌的主要設備有干熱滅菌柜、隧道滅菌系統(tǒng)。干熱滅菌設備一般由下列幾 個重要部分組成：1. 加熱器―――它是干熱滅菌設備的主要組成部分，對滅菌效果的好壞影響極大。加熱器故障是造成干熱滅菌設備滅菌效果下降的主要原因之一，其主要表現為升溫速度下降；影響熱分布；產生塵埃物質。而造成加熱器故障的原因，主要是加熱器的長期使用或通過加熱器的空氣質量較差所致。所以一般應在滅菌器的加熱系統(tǒng)配置電流監(jiān)測器，以及時發(fā)現其故障。 2. 高效過濾器―――在干熱滅菌設備中，進風應通過高效過濾器；除去內部空氣循環(huán)系統(tǒng)中產生的塵埃物質需要高效過濾器；防止排風倒流的污染也可裝高效過濾器。所以高效過濾器必須滿足干熱滅菌工藝用風量的要求，并能承受相應的風壓。 3. 緩沖板、風閥、氣流調節(jié)器或空氣檔板―――緩沖板或空氣檔板用于控制干熱滅菌器的空氣流量，多安裝于進風或排風風管或加熱器附近，用于正壓控制的氣流調節(jié)器可以安裝排風系統(tǒng)中的防止倒流風污染的高效過濾器附近，通過控制排風量控制正壓，也可以用氣流調節(jié)器控制進風和排風風量以保持正壓。一般情況下，干熱滅菌器腔室內的壓力略高于其相臨的非無菌區(qū)而略低于其相臨的無菌區(qū)。 4. 風機―――對干熱滅菌器中的氣流循環(huán)影響很大，風機的風量應該可以測量，并可 調整，必要時可以要求供應商將此項要求增加到其設備標準中，因為風機風量的測量指示值，可以為設備使用過程中檢查風機狀態(tài)提供依據。5．傳送帶（僅適用于連續(xù)法）―――傳送帶的速度，在連續(xù)傳送干熱滅菌系統(tǒng)中是十分重要的滅菌效果影響因素。目前大多數干熱連續(xù)法滅菌系統(tǒng)中已設有傳送帶速度控制器，但較少有速度記錄裝置。由于傳送帶速度決定了物料經過滅菌器時所接受的熱量，所以其速度記錄是證明滅菌器在控制狀態(tài)下運行的基本資料之一，生產工藝中亦有必要保存每次滅菌過程的傳送速度的記錄。同時干熱滅菌器的SOP，也應明確規(guī)定各種滅菌過程傳送帶的運行速度范圍，此運行速度范圍應是經過驗證確定的。6．運行連鎖控制系統(tǒng)―――干熱滅菌器中連鎖控制系統(tǒng)設有：門連鎖控制系統(tǒng)；壓力傳感器；溫度傳感、控制、停止傳送帶運行的連鎖控制裝置等，以保證在任何情況下出現溫度低于設計要求時防止滅菌物品在低于滅菌溫度的情況下通過滅菌器。7. 溫度控制器及記錄儀―――在干熱滅菌系統(tǒng)中，溫度探測、傳感、控制、記錄系統(tǒng) 是整個滅菌過程控制的基礎，其控制系統(tǒng)必須能保證滅菌器腔室內滅菌溫度可以保持在設定的滅菌溫度范圍內，其記錄系統(tǒng)必須將溫度探測、傳感系統(tǒng)的溫度讀數準確無誤地記錄清楚?！?. 濕熱滅菌法及其設備 1. 濕熱滅菌法 是在飽和蒸汽或沸水或流通蒸汽中進行滅菌的方法。由于蒸汽潛熱大，穿透力強，容易使蛋白質變性或凝固，所以滅菌效率比干熱滅菌法高。這是注射劑生產中應用最廣泛的一種滅菌方法，它具有滅菌可靠，操作方便，易于控制和經濟等優(yōu)點。影響濕熱滅菌的因素有：1. 細菌的種類與數量：不同細菌，同一細菌的不同發(fā)育階段對熱的抵抗力有所不同。 細菌數越少，滅菌時間越短。2. 藥物性質與滅菌時間：一般來說，滅菌溫度越高滅菌時間越短。但考慮到藥物的穩(wěn) 定性，應在達到有效滅菌的前題下可適當降低滅菌溫度或縮短滅菌時間。3. 蒸汽的性質：蒸汽有飽和蒸汽，濕飽和蒸汽和過熱蒸汽。飽和蒸汽熱含量較高，熱穿透力較大，因此滅菌效力高。濕飽和蒸汽帶有水分，熱含量較低，穿透力差，滅菌效力較低。過熱蒸汽溫度高于飽和蒸汽，但穿透力差，滅菌效率低。 4. 介質的性質：制劑中含有營養(yǎng)物質，如糖類、蛋白質等，增強細菌的抗熱性。細菌的生存能力也受介質PH值的影響。一般中性環(huán)境耐熱性最大，堿性次之，酸性不利于細菌發(fā)育。 1. 濕熱滅菌法的主要設備 濕熱滅菌法的主要設備是滅菌釜，滅菌釜種類很多，性能差異也很大，但其基本結構大同小異，所用的材質為堅固的合金?，F在國內很多企業(yè)使用的方型高壓滅菌釜，能密閉耐壓，有排氣口、安全閥、壓力和溫度指示裝置。帶有夾套的滅菌柜備有帶軌道的格車，分為若干格。滅菌柜頂部裝有壓力表二只，一只指示蒸汽夾套內的壓力，另一只指示柜室內的壓力，兩壓力表中間為溫度計。滅菌柜的上方還應安裝排氣閥，以便開始通入加熱蒸汽時排除不凝性氣體。近年來，一些制藥企業(yè)已經開始采用具有抽真空能力及F0控制的蒸汽滅菌釜，目前國內使用的進口滅菌釜主要有二種：一種以蒸汽為滅菌介質的旋轉式滅菌釜，如奧地利的HDRR009．20／IS，另一種以過熱水作介質的噴淋式滅菌釜，如意大利FEDEGARI公司的FOW5－500。進口滅菌釜的主要優(yōu)點是批次量較大，溫度控制系統(tǒng)準確度及精密較好，產品滅菌過程中受熱比較均勻。國產快速冷卻滅菌釜工作原理如下：滅菌釜的基本滅菌程序為：