【正文】 液體試劑 ? 易燃易爆、強(qiáng)氧化性、還原性，強(qiáng)酸、強(qiáng)堿及不能混放的 ? 劇毒試劑及易制毒試劑單獨(dú)管理 ? 室溫、低溫 ? 普通、干燥器 ? 有效期管理 ? 配制試劑應(yīng)有配制方法及記錄 78 測試的管理 Labeling Labeling 貼簽 Sampling request 請驗(yàn)單 Sampling 取樣 Chemical Test amp。 Microbial test 化學(xué)和微生物檢測 Release 放行 Production 生產(chǎn)使用 Complaints 投訴 Deviation amp。 Oos 偏差和超標(biāo)調(diào)查 Documents amp。 Procedures 文件和規(guī)程 Check 雙人復(fù)核及數(shù)據(jù)批準(zhǔn) Reject 拒收 Destroy 銷毀 79 設(shè)備接受功能測試 技術(shù)接收 DQ/IQ/OQ 設(shè)計(jì)確認(rèn) /安裝確認(rèn) /運(yùn)行確認(rèn) Validation 驗(yàn)證 設(shè)備清潔程序驗(yàn)證 技術(shù)變更 工藝驗(yàn)證 Change control 變更控制 驗(yàn)證總計(jì)劃 驗(yàn)證政策 變更管理 計(jì)算機(jī)程序驗(yàn)證 分析方法驗(yàn)證 驗(yàn)證 80 驗(yàn)證總計(jì)劃 ? 目的 ? 組織和責(zé)任 ? 定義和名詞解釋 技術(shù)接收 關(guān)鍵參數(shù) 校準(zhǔn) GMP 確認(rèn) 工藝驗(yàn)證 清潔驗(yàn)證 驗(yàn)證 /確認(rèn)方案 驗(yàn)證 /確認(rèn)報(bào)告 最壞條件 計(jì)算機(jī)程序驗(yàn)證 ? 方案和報(bào)告 驗(yàn)證 /確認(rèn)方案 驗(yàn)證 /確認(rèn)報(bào)告 驗(yàn)證 /確認(rèn)清單的更新 ? 變更控制 驗(yàn)證總計(jì)劃的變更 驗(yàn)證 /確認(rèn)方案的變更 工藝的變更 ? 工廠信息 概況 主要設(shè)計(jì)原則 建筑 ? 控制文件清單 SOP 清單 BAG 方針和指南清單 ? 技術(shù)安裝及其確認(rèn)清單 ? 工藝和過程必要性清單 ? 分析方法和確認(rèn)必要性清單 ? 清潔驗(yàn)證測試方法的驗(yàn)證清單 ? 計(jì)算機(jī) /IT系統(tǒng)的清單 ? 產(chǎn)品信息清單 ? 附錄 81 安裝確認(rèn) /運(yùn)行確認(rèn) 校準(zhǔn) ? 校準(zhǔn)儀器及標(biāo)準(zhǔn)清單及周期 ? 送外校準(zhǔn)儀器清單及周期 ? 內(nèi)部校準(zhǔn)儀器清單及周期 SOPs ? 設(shè)備清潔 ? 設(shè)備操作 ? 設(shè)備維修保養(yǎng) ? 儀器及設(shè)備校準(zhǔn) SOPs 安裝確認(rèn) / 運(yùn)行確認(rèn) 公用工程設(shè)施 校準(zhǔn)設(shè)備 分析儀器 廠房 生產(chǎn)設(shè)備 ? 驗(yàn)證計(jì)劃 ? 報(bào)告書 ? 校準(zhǔn)方法 ? 風(fēng)險(xiǎn)分析 ? 新設(shè)備的基本清潔報(bào)告 ? 人員培訓(xùn) ? 量器具表 ? 微生物測試報(bào)告 ? 設(shè)備及儀器校準(zhǔn)點(diǎn)清單及周期 82 產(chǎn)品驗(yàn)證 產(chǎn)品的驗(yàn)證 ? 3批連續(xù)性生產(chǎn)批次 ? 正常生產(chǎn)批量 驗(yàn)證文件 ? 驗(yàn)證步驟清單 ? 驗(yàn)證計(jì)劃 ? 設(shè)備清單 ? 變更記錄 ? 相關(guān)文件清單 ? 主要工藝參數(shù) ? 取樣計(jì)劃 ? 驗(yàn)證報(bào)告 ?前瞻性驗(yàn)證 ? 同步驗(yàn)證 ? 回顧性驗(yàn)證 ? 再驗(yàn)證 驗(yàn)證方案 驗(yàn)證報(bào)告 83 清潔驗(yàn)證 ? 同一產(chǎn)品不同批次之間 ? 活性成分的殘留 ? 不同產(chǎn)品之間 ? 檢測接受范圍 ?驗(yàn)證計(jì)劃 ? 取樣點(diǎn)計(jì)劃 (化學(xué)和衛(wèi)生學(xué) ) ?目檢點(diǎn)清單 關(guān)注點(diǎn) ? 取樣計(jì)劃 ? 驗(yàn)證報(bào)告 文件 范圍 ? 清潔劑的殘留 ? 衛(wèi)生學(xué)，包括指定菌 84 清潔驗(yàn)證通則 ? 清潔驗(yàn)證是 一貫地 生產(chǎn)高質(zhì)量產(chǎn)品的一個(gè)基本要素，清潔的目的是確保藥品生產(chǎn)開始 前設(shè)備表面的清潔度符合要求。 ? 對已驗(yàn)證的清潔程序的變更要進(jìn)行控制。如果設(shè)備或工藝發(fā)生變更，應(yīng)考慮做再驗(yàn) 證。 ? 在如下情況下需要驗(yàn)證與產(chǎn)品直接接觸的表面的清潔程序，而驗(yàn)證范圍也可能不同： ? 產(chǎn)品變更 ? 處方變更 ? 劑量變更 ? 在如下情況下清潔程序需要被評估： ? 在同一產(chǎn)品不同批次之間 ? 在安裝、維護(hù)和修理設(shè)備前、后 85 清潔及清潔程序的一般要求 ? 通常，設(shè)備用完后應(yīng)馬上清潔； ? 如果用水清潔，清潔后系統(tǒng)中應(yīng)無殘留的水； ? 無論在哪，設(shè)備在儲存前應(yīng)干燥； ? 直接接觸產(chǎn)品的表面的清潔必須認(rèn)真按照已建立的并經(jīng)過驗(yàn)證的操作方法進(jìn)行清潔； ? 操作者應(yīng)接受必要的培訓(xùn)以確保清潔過程差異最?。? ? 清潔程序根據(jù)如下情況而有所不同 ? 變更產(chǎn)品（不同的藥品） ? 配方變更（活性成分不變，輔料不同） ? 強(qiáng)度變更（活性成分和非活性成分不變，但劑量不同） ? 同一產(chǎn)品不同批號間的清潔 ? 設(shè)備安裝，維護(hù)和維修前、后的清潔 ? 容器和其他設(shè)備搬離和移入指定生產(chǎn)區(qū)域的清潔 ? 由于清潔能力可能發(fā)生變更，為了避免交叉污染，應(yīng)規(guī)定設(shè)備最后一次使用后與清潔之前的最大間 隔時(shí)間。 ? 由于微生物的因素，為了防止再次污染，應(yīng)規(guī)定設(shè)備清潔后及下次使用前的最大間隔時(shí)間。 86 參考產(chǎn)品的定義 ? 從經(jīng)驗(yàn)知，在所有需采用同樣清潔程序的產(chǎn)品中最難以清潔的產(chǎn)品將被指定 為參考產(chǎn)品。一般來說，這種產(chǎn)品是在清潔介質(zhì)中最難以溶解的。 ? 每一設(shè)備類型或設(shè)備組應(yīng)指定一種參考產(chǎn)品。 ? 如果設(shè)備 /設(shè)備組是通過在線清潔，那么對每個(gè)不同的清潔程序應(yīng)指定特 定的參考產(chǎn)品。 87 驗(yàn)證循環(huán)數(shù) ? 活性成分的化學(xué)分析 ? 參考產(chǎn)品： 3個(gè)循環(huán) ? 每一個(gè)附加的活性成分 1個(gè)循環(huán) ? 清潔劑的化學(xué)分析 在參考產(chǎn)品的清潔驗(yàn)證期間，對 每一設(shè)備組 執(zhí)行 3個(gè)循環(huán)驗(yàn)證（與產(chǎn)品無關(guān)） ? 微生物分析 共進(jìn)行 3個(gè)循環(huán)，其中兩個(gè)循環(huán)在清潔后應(yīng)立即進(jìn)行，另一個(gè)循環(huán)在清潔后 閑置 72小時(shí)后進(jìn)行（與產(chǎn)品無關(guān)） 88 接受標(biāo)準(zhǔn) （ 1） ? 肉眼檢查 沒有產(chǎn)品殘留，某些材料（如特氟龍）的顏色變化是可以接受的。 清潔后設(shè)備各部件肉眼觀察應(yīng)是 ? 清潔 ? 干燥 ? 活性成分 存在于下一產(chǎn)品最大日劑量中的活性成分不應(yīng)多于其最小單劑量的千分之一。最大污 染將不超過 10ppm（ 百萬分之一） ? 清潔劑 下一產(chǎn)品中清潔劑的最大污染一定不能超過 100ppm。 89 接受標(biāo)準(zhǔn) （ 2） ? 微生物污染 ? 培養(yǎng)皿或擦拭試驗(yàn) 與產(chǎn)品接觸的表面的污染總數(shù)不超過下一產(chǎn)品可接受微生物量的十分之一。 此外，下面的限度決不能超過 ? 細(xì)菌總數(shù)： ? 50 cfu / 25cm2 (D級潔凈區(qū)）（ cfu =菌落形成單位） ? 100 cfu / 25cm2 (E級潔凈區(qū)） ? 酵母菌和霉菌 ? 10 cfu / 25cm2 ? 金黃色葡萄球菌，銅綠色假單胞菌，大腸桿菌，沙門氏菌 不能檢出 / 25cm2 ? 沖洗取樣 清潔后最后的沖洗水或閑置后第一次的沖洗水必須符合純化水的要求。 ? 細(xì)菌總數(shù)： ? 100 cfu / ml ? 金黃色葡萄球菌，銅綠色假單胞菌，大腸桿菌，沙門氏菌 不能檢出 / 100ml 90 清潔驗(yàn)證 － 回收因子（ RF) ? 通過應(yīng)用特定取樣（包括取樣方法和取樣材料）和分析方法的回收量，及對于活性成 分和清潔劑污染水平的評估，即可確定污染物數(shù)量。 ? 依據(jù)被檢測的成分、表面（材料、粗糙程度 )的類型和特性、取樣（包括取樣方法和 取樣材料）和分析方法所得到的污染物的回收量等于或通常低于存在于表面的殘留 量。 ? 回收因子的計(jì)算是污染物（活性成分）的實(shí)際量除以污染物回收量（ RF總是 大于 或 等 于 1!). 實(shí)際使用的活性成分的量 RF = ——————————————— 分析測量出的活性成分的量 91 工藝的再驗(yàn)證 進(jìn)行再驗(yàn)證是為了維持或恢復(fù)工藝驗(yàn)證狀態(tài) 發(fā)生下列情況時(shí)應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證 ? 技術(shù)變更 ? 有關(guān)工藝變更，包括工藝技術(shù)參數(shù)變更（處方、批量）和工藝本身變更。 ? 有關(guān)工藝設(shè)備變更 ? 引進(jìn)新設(shè)備 ? 分析方法或產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更 ? 影響產(chǎn)品質(zhì)量的起始原料的變更 ? 重復(fù)出現(xiàn)的產(chǎn)品質(zhì)量問題，導(dǎo)致對驗(yàn)證過的狀態(tài)的懷疑 ? 周期性再驗(yàn)證 下述情況的定期的產(chǎn)品質(zhì)量回顧和控制系統(tǒng)回顧可作為再驗(yàn)證 ? 技術(shù)無變更 ? 工藝無變更 ? 影響產(chǎn)品的質(zhì)量的起始原料無變更 ? 無重復(fù)產(chǎn)品質(zhì)量問題 至少每 5年對驗(yàn)證狀態(tài)進(jìn)行評估，并有文件記錄！ 92 房間、設(shè)施的再驗(yàn)證（ 1） ? 房間 ? 當(dāng)系統(tǒng)變更或維修可能影響空氣的質(zhì)量 ? 長期關(guān)閉 ? 根據(jù)分析測試結(jié)果，對驗(yàn)證過的狀態(tài)有疑問 ? 應(yīng)定期進(jìn)行潔凈室驗(yàn)證，具體如下： 潔凈區(qū)級別 再驗(yàn)證間隔 D 每 3年 E 每 5年 日常監(jiān)測結(jié)果的年度回顧報(bào)告可視為再驗(yàn)證。如果要求附加測試如氣流和層流監(jiān)測，單獨(dú)的年度回顧不能滿足要求，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。 ? 如房間引入新設(shè)備，可能需要再驗(yàn)證 93 房間、設(shè)施的再驗(yàn)證（ 2） ? 壓縮空氣 ? 當(dāng)系統(tǒng)變更或維修時(shí)會對制備或分配的物料的質(zhì)量有影響 ? 根據(jù)測試結(jié)果，對驗(yàn)證過的狀態(tài)有疑問 ? 再驗(yàn)證周期如下： o 供應(yīng)物料的系統(tǒng)或供應(yīng)的物料與產(chǎn)品有接觸或供應(yīng)物料的系統(tǒng)或供應(yīng)的物料接觸與產(chǎn)品接觸的表面 ——每 5年進(jìn)行一次再驗(yàn)證 o 如果日常監(jiān)測結(jié)果符合要求，年度數(shù)據(jù)回顧可用于再驗(yàn)證 o 其他供應(yīng)和處理系統(tǒng) ——無要求 ? 純化水系統(tǒng) ? 當(dāng)技術(shù)變更對關(guān)鍵參數(shù)有影響 ? 系統(tǒng)維修時(shí)對系統(tǒng)功能有影響可以說對水的質(zhì)量有影響 ? 使用的工藝或原料變更時(shí)對水的質(zhì)量有影響 ? 因有質(zhì)量問題的出現(xiàn)或趨勢對驗(yàn)證的狀態(tài)表示懷疑 ? 固定間隔：純化水系統(tǒng)再驗(yàn)證周期為 3年 94 房間、設(shè)施的再驗(yàn)證（ 3） ? 生產(chǎn)設(shè)備 每 3年至 5年 ? 實(shí)驗(yàn)室儀器、設(shè)備 ? 周期性校準(zhǔn)及儀器功能測試：每 1～ 12月 ? 濕熱、干熱滅菌鍋：每年 ? 其他儀器、設(shè)備：每 5年 95 驗(yàn)證實(shí)例 ： ? 一期擴(kuò)建項(xiàng)目投入使用前，對新的生產(chǎn)區(qū)走廊、辦公室、初級包裝間（ CCE） 及次級包裝間（ CCF） 的運(yùn)行驗(yàn)證（系統(tǒng)號： 、 、 、 ） ? 在保持 15rpm的情況下，將壓片前的混合時(shí)間從 15秒增至 1分鐘，即重復(fù)批量為60250kg生產(chǎn)過程 3個(gè)循環(huán)完成（系統(tǒng)號： ） ? 實(shí)驗(yàn)室純水系統(tǒng)更換反滲透柱，對其產(chǎn)水水質(zhì)、回水水質(zhì)及代表性使用點(diǎn)水質(zhì)的驗(yàn)證。（系統(tǒng)號： ） ? 容器清洗間 ，將原房間分為兩個(gè)區(qū)域（待清潔間 清潔間 ），從而進(jìn)行運(yùn)行驗(yàn)證和再驗(yàn)證。（系統(tǒng)號： ） 96