【正文】 2 － 增加或去除次要非活性成份（如色素） 1 （ + 光穩(wěn)定性） 跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) （生產(chǎn)的最初 2批） － 防腐劑的變更 1 （ + 防腐劑挑戰(zhàn)試驗(yàn)） 3 － 不同成份（如對(duì)體外的溶出有影響） 1 3 6 初級(jí)包裝的變更 固體口服制劑 － 相同材料、包裝規(guī)格的增減 無 跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) * － 新包裝材料，透濕性至少與現(xiàn)有的材料相同 1 跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) （生產(chǎn)的最初 2批） － 新包裝材料，透濕性高于現(xiàn)有材料 1 2 － 包材組成的變更（如更換塑料類型） 1 2 非口服制劑 － 相同材料，包裝規(guī)格的增減 1 跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) * － 變更橡膠塞 1 2 － 變更組成 （玻璃瓶或塑料瓶類型） 1 2 － 材料的變更 （如從玻璃瓶到塑料瓶） 1 2 * 同類或相關(guān)的批次可以使用 。 物理 —化學(xué)特性 外觀（所有產(chǎn)品） 顯微鏡圖片（均勻性，粒徑及粒徑分布）（膏劑） pH值（凝膠劑、膏劑） 折射率（液體制劑） 崩解（片劑） 溶出或釋放度（片劑，膠囊劑） 相對(duì)濕度或水分（片劑） 分層（膏劑） 含量（所有產(chǎn)品） 降解產(chǎn)物（所有產(chǎn)品） 防腐劑（如果有） 微生物限度：研究的開始和末尾（所有產(chǎn)品） 51 穩(wěn)定性考察舉例 ： ? 達(dá)喜前三批（批號(hào)： 10319 13119 131193）的長期確認(rèn)穩(wěn)定性試驗(yàn) (Ongoing Stability)（ 穩(wěn)定性試驗(yàn)號(hào)： 11 11 116） ? 變更輔料干燥玉米淀粉的生產(chǎn)商從 Cerestar至 Roquette， 涉及到成品拜唐蘋 50mg的跟蹤穩(wěn)定性 (FUS) （ 穩(wěn)定性試驗(yàn)號(hào)： 1000165） ? 出口日本產(chǎn)品美克軟膏的日本鋁管改為本地供應(yīng)商，涉及的加速試驗(yàn)（ AS） 及跟蹤穩(wěn)定性考察（穩(wěn)定性試驗(yàn)號(hào)： 1000174（對(duì)比）、1000175） ? 力度伸管帽中干燥劑的更換，涉及的加速試驗(yàn)（ AS）（ 穩(wěn)定性試驗(yàn)號(hào)：1000184（對(duì)比）、 1000185）及跟蹤穩(wěn)定性考察 52 ? 生產(chǎn)商管理相關(guān)法規(guī) ? 生產(chǎn)商資質(zhì)認(rèn)定程序 ? 生產(chǎn)商審核程序 ? 從合格的生產(chǎn)商報(bào)告書進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移 ? 生產(chǎn)商的變更管理要求 生產(chǎn)商管理 53 ? 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (1998年修訂 ) (局令第 9號(hào) ) 第五章 物 料 第三十八條 藥品生產(chǎn)所用物料的 購入 、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用等應(yīng)制定管理制度。 各?。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)管部門對(duì)轄區(qū)內(nèi)所有藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施藥品 GMP情況進(jìn)行全面檢查。 ? 超標(biāo)結(jié)果：是指超過檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的有效的報(bào)告值。 ? 有關(guān) ? 無關(guān) ?名稱： 物料號(hào)： 批號(hào)： 檢項(xiàng) 限度 結(jié)果 實(shí)驗(yàn)方法編號(hào) 請(qǐng)優(yōu)先處理，盡快返還 可能原因 : 不正確設(shè)備 / 生產(chǎn)條件 ? 是 ? 否 ?技術(shù)缺陷 ? 是 ? 否 ?操作錯(cuò)誤 ? 是 ? 否 ?I P C 實(shí)驗(yàn) ? 是 ? 否 ?原輔料 ? ? 是 ? 否 ?生產(chǎn)存在已知偏差 ? 是 ? 否 ?不確定因素 ? 是 ? 否 ?其他原因 / 錯(cuò)誤 : 生產(chǎn)中的不正常因素 : 可能原因的技術(shù)評(píng)價(jià) : 可能受影響的其他批次 / 產(chǎn)品 : 建議由生產(chǎn)部門采取的措施 : ?? 銷毀 ? ?? 返工 ? ?? 暫緩進(jìn)入下一道工序 ? ?? 其他 : ? 確保以后產(chǎn)品合格采取的改正措施： 生產(chǎn)經(jīng)理 : 日期 : 超標(biāo)結(jié)果（ OoS）調(diào)查之生產(chǎn)過程調(diào)查 73 超標(biāo)結(jié)果 （ OoS）調(diào)查之實(shí)驗(yàn)室調(diào)查結(jié)論 ? 檢出實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤： 注明原因，舍棄結(jié)果，重新檢測 ? 檢出樣品處理錯(cuò)誤： 注明原因，舍棄結(jié)果，重新檢測正確樣品或新樣品 ? 取樣錯(cuò)誤，在取樣過程的異常被記錄： 對(duì)與之相關(guān)的分析結(jié)果進(jìn)行評(píng)估 注明原因，舍棄結(jié)果，重新檢測正確樣品或新樣品 ? ?生產(chǎn)過程有偏差 超標(biāo)結(jié)果可以由生產(chǎn)過程解釋： ? 是 ? 否 如果是，詳見生產(chǎn)信息表 ? ?在有明顯原因的情況下，終止超標(biāo)結(jié)果調(diào)查： 原因： 進(jìn)一步措施 / 看法 / 建議 預(yù)計(jì)完成 日期 : 實(shí)驗(yàn)室主管 Q A 經(jīng)理 ( 簽名 / 日期 ) : ( 簽名 / 日期 ): 74 超標(biāo)結(jié)果調(diào)查之重復(fù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 重復(fù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 系列號(hào)： 名稱： 物料號(hào)： 批號(hào)： 編號(hào) 檢測項(xiàng) 實(shí)驗(yàn)重復(fù)的最多次數(shù) 實(shí)驗(yàn)人數(shù) 1 . 2 . ?? 用剩下的樣品 / 樣品溶液重復(fù)檢測 ?? 用新樣品重復(fù)檢測，原因 結(jié)果 : (. 簽名 / 日期 ) 其他現(xiàn)象 : 備注： 復(fù)核： 實(shí)驗(yàn)室主管： QA 經(jīng)理： ( 簽名 / 日期 ): ( 簽名 / 日期 ): 75 質(zhì)量控制最終報(bào)告 系列號(hào)： 名稱： 物料號(hào)： 批號(hào)： 依據(jù)以下實(shí)驗(yàn)報(bào)告最終結(jié)果 檢項(xiàng) : 限度 : 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 本批產(chǎn)品 / 物料結(jié)果報(bào)告如下： 檢項(xiàng)： 限度 : 結(jié)果 : 最終評(píng)價(jià) 與生產(chǎn)有關(guān)？ ? 有關(guān) ? 無關(guān) 如有關(guān)，是否同意生產(chǎn)的更正措施 ? ? 同意 ? 不同意 是否與其他部門有關(guān)？ ? 有關(guān) ? 無關(guān) 如果有關(guān)，部門名稱： 影響其他批次或其他物料？ ? 影響 ? 不影響 如影響，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 : 進(jìn)一步措施 / 建議 / 行動(dòng)計(jì)劃 : / 行動(dòng)措施 責(zé)任人 時(shí)間 完成時(shí)間 實(shí)驗(yàn)室主管 : 日期 : 最終判定 : ? 放行 ????? 拒收 QA 經(jīng)理 : 日期 : 超標(biāo)結(jié)果調(diào)查之質(zhì)量控制最終報(bào)告 76 超標(biāo)結(jié)果調(diào)查之年度回顧 超標(biāo)結(jié)果年度回顧報(bào)告 回顧日期 : 回顧人 : _____________ 從 至 OOS 編號(hào) : 從 至 . 本年度 OOS 總數(shù) : ________ . 分析結(jié)果 : （如果需要可附加頁） 結(jié)論 : 簽名 : 日期 : 77 試劑和對(duì)照品的管理 ? 分類儲(chǔ)存 （物料安全數(shù)據(jù)單 MSDS） 固體試劑 液體試劑 ? 易燃易爆、強(qiáng)氧化性、還原性，強(qiáng)酸、強(qiáng)堿及不能混放的 ? 劇毒試劑及易制毒試劑單獨(dú)管理 ? 室溫、低溫 ? 普通、干燥器 ? 有效期管理 ? 配制試劑應(yīng)有配制方法及記錄 78 測試的管理 Labeling Labeling 貼簽 Sampling request 請(qǐng)驗(yàn)單 Sampling 取樣 Chemical Test amp。 ? 對(duì)已驗(yàn)證的清潔程序的變更要進(jìn)行控制。 86 參考產(chǎn)品的定義 ? 從經(jīng)驗(yàn)知，在所有需采用同樣清潔程序的產(chǎn)品中最難以清潔的產(chǎn)品將被指定 為參考產(chǎn)品。 87 驗(yàn)證循環(huán)數(shù) ? 活性成分的化學(xué)分析 ? 參考產(chǎn)品： 3個(gè)循環(huán) ? 每一個(gè)附加的活性成分 1個(gè)循環(huán) ? 清潔劑的化學(xué)分析 在參考產(chǎn)品的清潔驗(yàn)證期間，對(duì) 每一設(shè)備組 執(zhí)行 3個(gè)循環(huán)驗(yàn)證（與產(chǎn)品無關(guān)） ? 微生物分析 共進(jìn)行 3個(gè)循環(huán)，其中兩個(gè)循環(huán)在清潔后應(yīng)立即進(jìn)行，另一個(gè)循環(huán)在清潔后 閑置 72小時(shí)后進(jìn)行（與產(chǎn)品無關(guān)） 88 接受標(biāo)準(zhǔn) （ 1） ? 肉眼檢查 沒有產(chǎn)品殘留，某些材料（如特氟龍）的顏色變化是可以接受的。 此外，下面的限度決不能超過 ? 細(xì)菌總數(shù)： ? 50 cfu / 25cm2 (D級(jí)潔凈區(qū)）（ cfu =菌落形成單位） ? 100 cfu / 25cm2 (E級(jí)潔凈區(qū)） ? 酵母菌和霉菌 ? 10 cfu / 25cm2 ? 金黃色葡萄球菌，銅綠色假單胞菌，大腸桿菌，沙門氏菌 不能檢出 / 25cm2 ? 沖洗取樣 清潔后最后的沖洗水或閑置后第一次的沖洗水必須符合純化水的要求。 ? 有關(guān)工藝設(shè)備變更 ? 引進(jìn)新設(shè)備 ? 分析方法或產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更 ? 影響產(chǎn)品質(zhì)量的起始原料的變更 ? 重復(fù)出現(xiàn)的產(chǎn)品質(zhì)量問題，導(dǎo)致對(duì)驗(yàn)證過的狀態(tài)的懷疑 ? 周期性再驗(yàn)證 下述情況的定期的產(chǎn)品質(zhì)量回顧和控制系統(tǒng)回顧可作為再驗(yàn)證 ? 技術(shù)無變更 ? 工藝無變更 ? 影響產(chǎn)品的質(zhì)量的起始原料無變更 ? 無重復(fù)產(chǎn)品質(zhì)量問題 至少每 5年對(duì)驗(yàn)證狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，并有文件記錄！ 92 房間、設(shè)施的再驗(yàn)證（ 1） ? 房間 ? 當(dāng)系統(tǒng)變更或維修可能影響空氣的質(zhì)量 ? 長期關(guān)閉 ? 根據(jù)分析測試結(jié)果，對(duì)驗(yàn)證過的狀態(tài)有疑問 ? 應(yīng)定期進(jìn)行潔凈室驗(yàn)證，具體如下： 潔凈區(qū)級(jí)別 再驗(yàn)證間隔 D 每 3年 E 每 5年 日常監(jiān)測結(jié)果的年度回顧報(bào)告可視為再驗(yàn)證。（系統(tǒng)號(hào)： ） 96