【正文】 程部主管負(fù)責(zé)提 出差異報告；由工程、生產(chǎn)、 QA經(jīng)理共同進(jìn)行風(fēng)險評估，以確定對所生產(chǎn) 的產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 建立全面有效的質(zhì)量保證系統(tǒng)，以避免生產(chǎn)及服務(wù)上的失誤及員工工作中的風(fēng)險。質(zhì)量管理體系介紹 拜耳醫(yī)藥保健有限公司 /質(zhì)控質(zhì)檢部，王麗麗 2 自我介紹 王麗麗 164。QC高級經(jīng)理 3 拜耳醫(yī)藥保健有限公司質(zhì)量保證系統(tǒng) ? 原則 質(zhì)量保證系統(tǒng)是以確保藥品 一貫地 符合其質(zhì)量要求為目標(biāo)的一系列活動的總和。 根據(jù)個人經(jīng)歷、經(jīng)驗及相關(guān)的法律要求，制定出每個管理人員的職責(zé)！ ? 變更管理部 ? 項目管理部 5 拜耳醫(yī)藥保健有限公司 GMP體系 ? 中國 GMP規(guī)定 ? 拜耳全球 GMP 手冊、政策及指南 ? 國際通用藥典的有關(guān)要求 ? 日本 GMP ? 澳大利亞 TGA GMP 6 ? 第一章 : 通則 ? 第二章 : 人員 ? 第三章 : 廠房 ? 第四章 : 設(shè)備 ? 第五章 : 清潔與衛(wèi)生 ? 第六章 : 原料、輔料和包裝材料 ? 第七章 : 生產(chǎn)管理 ? 第八章 : 包裝和標(biāo)簽 ? 第九章 : 文件管理 ? 第十章 : 質(zhì)量管理 ? 第十一章 : 自檢 ? 第十二章 : 銷售記錄 ? 第十三章 : 投訴和藥物不良反應(yīng)報告 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 (SOP)結(jié)構(gòu) 441 SOPs SOP系統(tǒng)章節(jié)的組織以中國的GMP為準(zhǔn) (1992版 ) 7 GMP 文件結(jié)構(gòu) ? 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 ? 一般文件 ： 與產(chǎn)品無關(guān) ? 驗證總計劃及設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備、程序及房間驗證文件 ? 工廠基本介紹 ? 專用文件 ： 與產(chǎn)品有關(guān) ? 產(chǎn)品生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)及批生產(chǎn)記錄母件 ? 產(chǎn)品、物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法 ? 政府注冊文件 ? 產(chǎn)品工藝驗證文件及清潔驗證文件 8 GMP記錄 ? 驗證記錄 ? 批生產(chǎn)記錄 ? 批產(chǎn)品、原輔料、包裝材料檢驗記錄 ? 員工培訓(xùn)記錄 ? 設(shè)備記錄簿，包括使用、清潔、維護(hù)和保養(yǎng)、校準(zhǔn) ? 變更申請、批準(zhǔn)記錄 ? 環(huán)境監(jiān)測記錄及年度總結(jié) ? 穩(wěn)定性考察試驗記錄統(tǒng)計及總結(jié) ? 產(chǎn)品年度質(zhì)量總結(jié) ? 顧客投訴記錄 ? 清潔記錄 ? 留樣記錄 ? 生產(chǎn)商考察及審查記錄 9 產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧 目的 ? 確定一年內(nèi)生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量趨勢 ? 必要時采取措施 ? 可作為生產(chǎn)工藝的回顧性驗證 ? 12個月生產(chǎn)的所有批次的清單 ? IPC數(shù)據(jù)的評估（片重、硬度、崩解、脆碎度、藍(lán)浴等） ? 偏差報告（原因 /解釋、技術(shù)評估、措施、決定） ? 變更 ? 拒收和返工（原因、措施和決定） ? 檢驗數(shù)據(jù)的總結(jié)及評估 ? 超標(biāo)結(jié)果的調(diào)查（ OoS） ? 穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的評估（ FUS, AS, Long Term) ? 技術(shù)投訴 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗程序的正確性 ? 結(jié)論，如工藝是否處于驗證的狀態(tài)，需要采取哪些修正及 預(yù)防性措施（ CAPA) 內(nèi)容 生產(chǎn)部 質(zhì)量部 10 目的 對在生產(chǎn)過程中發(fā)生的差異、難以解釋的不符合產(chǎn)品質(zhì)量要求的缺陷，采取慎重而可靠的處理是 GMP質(zhì)量管理制度的一個重要方面，應(yīng)對此差異進(jìn)行徹底調(diào)查，并對結(jié)論和改進(jìn)措施進(jìn)行記錄和跟蹤 。 ? 所有有關(guān)差異報告的文件，必須成為批記錄的一部分。 ? QA經(jīng)理須在完成的差異報告上 簽字確認(rèn) ，表示確認(rèn)相應(yīng)措施已經(jīng) 落實 。 中國 GMP (1998) 第 3章 , 第 26款 : ? 倉儲區(qū)要保持清潔和干燥。 變更管理 目的 34 上市 ? 新產(chǎn)品 ? 新的包裝規(guī)格 ? 新規(guī)格（含量） 撤銷 ? 產(chǎn)品 ? 特定的包裝規(guī)格 ? 特定的規(guī)格（含量） 其它 ? … … 變更所涉及到的范圍 35 其它 ? 產(chǎn)品外觀 ? 產(chǎn)品的成份組成 /質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) /有效期 ? 產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程 ? 取樣、分析檢測方法 /放行程序 ? 初級包裝材料 ? 成品、半成品、原輔料和初級、次級包裝材料生產(chǎn)商的變更 ? 包裝材料設(shè)計樣稿和內(nèi)容的變更 ? 其它在政府注冊、備案的技術(shù)文件的變更 ? 技術(shù)變更 36 ? 變更管理協(xié)調(diào)員 變更后續(xù)行動的執(zhí)行 ? 行動列表上變更行動的執(zhí)行人 ? 變更行動的執(zhí)行人 ? 申請者 變更的發(fā)起 變更過程中的協(xié)調(diào)工作，文件管理及變更行動的跟蹤 變更行動的反饋 變更可能涉及到的部門 ? 公司中各個部門 變更執(zhí)行過程中各部門的職責(zé) 37 提交變更申請 給出變更申請編號 發(fā)放變更申請表給相關(guān)部門 相關(guān)部門給出各部門的反饋信息 變更申請是否批準(zhǔn) 準(zhǔn)備變更行動列表 行動的落實 變更的完成 變更全過程的批準(zhǔn) 變更全過程完成的反饋 變更執(zhí)行情況的跟蹤 變更程序的流程 38 將變更申請表提交給變更管理協(xié)調(diào)員 申請者 發(fā)放變更申請編號 變更管理協(xié)調(diào)員 發(fā)放變更申請表給相關(guān)部門 變更管理協(xié)調(diào)員 將信息反饋給變更管理協(xié)調(diào)員 與變更有關(guān)的部門 給出是否同意的答復(fù) + 列出相關(guān)行動 與變更有關(guān)的部門 提出變更申請 申請者 發(fā)放：獲得批準(zhǔn)的變更申請 +行動列表 變更管理協(xié)調(diào)員 基本信息 + 批準(zhǔn) + 行動列表 變更管理協(xié)調(diào)員 執(zhí)行變更 相關(guān)部門 根據(jù)行動列表跟蹤變更執(zhí)行情況 變更管理協(xié)調(diào)員 變更行動完成 通知相關(guān)部門行動已經(jīng)完成 變更管理協(xié)調(diào)員 最終批準(zhǔn) QA 經(jīng)理 變更生效的反饋 相關(guān)部門 批準(zhǔn) 是 不批準(zhǔn) 否 變更程序管理流程圖 39 實現(xiàn)變更所需考慮的相關(guān)行動： ? 驗證 ? 穩(wěn)定性研究 ? 修改 SOP或相關(guān)文件 ? 員工培訓(xùn)等 舉例： 對于初級包裝材料生產(chǎn)商的變更，應(yīng)考慮的相關(guān)變更行動有： 變更批準(zhǔn)前的行動 40 職責(zé)： 范圍：機(jī)器、技術(shù)設(shè)備和建筑物的技術(shù)改變 ? 變更的發(fā)起 工程部及 機(jī)器、技術(shù)設(shè)備和建筑物的使用部門 ? 變更執(zhí)行 工程部 ? 變更可能涉及到的部門 使用部門，工程部，質(zhì)量部和其它相關(guān)部門 任務(wù)或措施： ? 再確認(rèn) ? 再驗證 ? 校準(zhǔn) ? 風(fēng)險評估 技術(shù)變更 41 變更管理實例 ? 變更尼膜同素片的 IPC硬度 ——從 70~120N 變更至 90~140N（變更號：（ 04 ） 028） ? 對拜新同 30mg進(jìn)口成品的公司辦公室搬遷的變更（變更號：（ 05 ） 001） ? 變更散力痛 10片 /盒的注冊證 ——從上海羅氏變更至拜耳（變更號：（ 05） 010） ? 多吉美在中國的上市（變更號：（ 06 ） 005） ? 變更有效期的計算方法（變更號：（ 06 ） 012） ? 根據(jù) 24號令變更拜唐蘋包裝材料的設(shè)計（變更號：（ 06 ） 023） ? 按照總部 CCDS15的要求更改拜新同片（當(dāng)?shù)胤盅b）的說明書（變更號：（ 06 ） 120） 42 穩(wěn)定性研究的類型 穩(wěn)定性研究類型 目的 長期穩(wěn)定性研究Lo ng ter m s ta bi li ty 通過時間點的真實數(shù)值來定義新產(chǎn)品的有效期 加速穩(wěn)定性研究 A c c el er at e s ta bi li ty 為推算產(chǎn)品有效期，短期偏差及穩(wěn)定性對比提供數(shù)據(jù)支持。 C ）的穩(wěn)定性試驗，來確定產(chǎn)品的降解方式。 ? 試驗間隔 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 個月 44 長期穩(wěn)定性確認(rèn)研究 ? 批的選擇 新產(chǎn)品在市場的投放－ 大批量生產(chǎn)的前 3批，可在獲得產(chǎn)品批準(zhǔn)文號前開始，也可在其后開始。 ? 試驗間隔 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 個月 45 加速穩(wěn)定性研究 (AS) ? 貯存條件 ? 在中國常規(guī)貯存條件為 : 40186。C, 65%RH ? 5%RH ? 試驗間隔 ? 至少 4 個時間點： 0, 1， 2， 3月，用于批準(zhǔn)變更時內(nèi)部決定的依據(jù)。 ? 變更要求 46 跟蹤穩(wěn)定性研究 (FUS) ? 批的選擇 ? 單一規(guī)格產(chǎn)品 每年一批 ； 如果批次 ≥100 ，則每年兩批 發(fā)生變更或差異時 ?多規(guī)格，且貯存條件相同的產(chǎn)品 每個規(guī)格至少一批 如果已有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的支持（沒有顯著變更），那么可每年輪換一個規(guī)格來做。 ? 試驗間隔 ?至少每年應(yīng)進(jìn)行該試驗：如 0, 12, 24, 36, 60月或有效期結(jié)束時。 47 發(fā)生變更時的穩(wěn)定性研究 （ 1） 編號 變更 研究類型編號 加速試驗 長期試驗 1 生產(chǎn)地點的變更 － 相同設(shè)備（相同設(shè)計及操作規(guī)則） 無 跟蹤穩(wěn)定性試驗 － 不同設(shè)備（不同設(shè)計及操作規(guī)則） 1 2 2 生產(chǎn)工藝的變更 － 規(guī)模（因子 2） 1 2 － 規(guī)模（因子 ≤2 ） 無 跟蹤穩(wěn)定性試驗 － 工藝（如制粒、混合順序） 1 2 － 不同來源的藥物原料 1 跟蹤穩(wěn)定性試驗 － 不同來源的非活性成分（對溶出和崩解有影響） 1 2 － 原料的合成路線變更 研究類型根據(jù)藥物本身可行性研究 － 藥物原料的物理參數(shù)變更（如粒徑） 3 再加工的變更 1 2 4 包裝工藝的變更 無 跟蹤穩(wěn)定性試驗 48 發(fā)生變更時的穩(wěn)定性研究 （ 2） 5 成份的變更 － 相同成份新增規(guī)格，形狀或大小變化 1 2* 相同活性成份，不同比例 1