藥物設(shè)計(jì)學(xué)第五章藥物發(fā)現(xiàn)的虛擬篩選方法-資料下載頁(yè)
2025-05-26 18:21本頁(yè)面
【正文】 harmacophore）模型進(jìn)行三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋。 HIV protease inhibitors H H 197。 建立一系列活性分子的藥效構(gòu)象； 抽提出共有的藥效基團(tuán)； 在現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫(kù)中尋找符合藥效基團(tuán)模型的化合物。 比較著名的軟件有： Catalyst（應(yīng)用普遍） Unity 分子對(duì)接法（ Docking）： 將小分子配體對(duì)接到受體的活性位點(diǎn)，搜尋其合理的取向和構(gòu)象，使得配體與受體的形狀和相互作用的匹配最佳。 在藥物設(shè)計(jì)中，分子對(duì)接方法主要用來(lái)從化合物數(shù)據(jù)庫(kù)中搜尋與受體生物大分子有較好親和力的小分子，從而發(fā)現(xiàn)全新的先導(dǎo)化合物。分子對(duì)接由于從整體上考慮配體與受體的結(jié)合效果，所以能較好地避免其他方法中容易出現(xiàn)的局部作用較好，整體結(jié)合欠佳的情況。 目前具代表性的分子對(duì)接軟件： DOCK、 F1exX 和 GOLD。 基于受體（ Receptor）的數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋方法 對(duì)接問(wèn)題：受體的結(jié)構(gòu)已知，設(shè)計(jì)可置于受體的連接腔里，形成低內(nèi)能受體 藥物復(fù)合物的小分子藥物。 對(duì)接問(wèn)題的限制 ：迄今為止，采用 X射線衍射結(jié)晶法或核磁共振技術(shù)詳盡研究過(guò)的受體數(shù)量較少，大部分受體的三維結(jié)構(gòu)不清楚。 三維結(jié)構(gòu)搜尋的搜尋算法 是一個(gè)連續(xù)的多步驟過(guò)程 ,一般包括初篩、幾何查找和柔性構(gòu)象搜索三個(gè)步驟： 初篩：主要篩去不可能與提問(wèn)結(jié)構(gòu)匹配的分子 , 節(jié)約時(shí)間。大多數(shù)搜索系統(tǒng)把在藥效團(tuán)中出現(xiàn)頻率較高的原子和基團(tuán)作為篩子，每一個(gè)篩子對(duì)應(yīng)一個(gè)編碼 ,如果在提問(wèn)結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)的編碼也出現(xiàn)在被查找分子中，那么該分子通過(guò)初篩，否則被淘汰。 通過(guò)初篩的分子需要接受嚴(yán)格的二維子幾何結(jié)構(gòu)查找 ,以確定原子之間的連接方式是否與提問(wèn)結(jié)構(gòu)匹配。 柔性構(gòu)象搜索與提問(wèn)結(jié)構(gòu)匹配的分子，要滿足二維子結(jié)構(gòu)匹配、提問(wèn)結(jié)構(gòu)中的空間限制（三維匹配）。 1996年 ,采用 Chem3DB3D(1994年 7月版本 )和 NCI3D數(shù)據(jù)庫(kù)，搜索新型 HIV1蛋白酶抑制劑，獲得 2368個(gè)命中結(jié)構(gòu) ,其中 1200個(gè)有庫(kù)存樣品，從中選取 50個(gè)結(jié)構(gòu)多樣、新、有疏水區(qū)的化合物進(jìn)行測(cè)試，發(fā)現(xiàn)活性最高的兩個(gè)結(jié)構(gòu)。
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